Indicatii: Tratamentul cu Leponex este indicat doar la pacientii schizofrenici rezistenti la tratament, adica pacientii schizofrenici care nu raspund la neurolepticele clasice sau care nu le tolereaza.
Lipsa de raspuns se defineste ca o lipsa de ameliorare clinica satisfacatoare, in ciuda utilizarii unor doze adecvate din cel putin doua neuroleptice comercializate pe piata, prescrise pentru perioade adecvate de timp. Intoleranta se defineste ca imposibilitatea de a obtine un beneficiu clinic adecvat cu medicamente neuroleptice clasice, din cauza reactiilor adverse neurologice grave si netratabile (efecte secundare extrapiramidale sau diskinezie tardiva).
Avertizare: Leponex-ul poate provoca agranulocitoza. Utilizarea lui se va limita la pacientii schizofrenici care nu reactioneaza la tratamentul clasic cu medicamente neuroleptice sau nu-l tolereaza, care au initial leucograma normala (numar de leucocite mai mare sau egal cu 3500/mm3 si formula leucocitara normala) si la care se poate face numararea regulata a leucocitelor (saptamanal in timpul primelor 18 saptamani, cel putin lunar dupa aceea, pe toata durata tratamentului).
Medicii care prescriu acest produs trebuie sa respecte integral masurile de siguranta cerute. La fiecare consultatie, pacientului tratat cu Leponex trebuie sa i se aminteasca sa ia imediat legatura cu medicul curant in cazul aparitiei oricarei infectii. Se va acorda atentie speciala simptomelor de tip gripal sau oricaror altor simptome care pot sugera infectii (febra sau dureri in gat) si oricarui semn de infectie care poate sugera neutropenie.
Compozitie: Substanta activa: clozapina, un derivat triciclic dibenzodiazepinic.
Forma de prezentare: Cutie cu 50 comprimate continand 25 mg clozapina. Cutie cu 50 comprimate continand 100 mg clozapina.
Actiune terapeutica: Agent antipsihotic.
Farmacodinamica: S-a dovedit ca Leponex-ul este un agent antipsihotic diferit de neurolepticele clasice. In experientele pe animale, compusul nu induce catalepsia si nu inhiba comportamentul stereotip indus de apomorfina sau amfetamina. Are o actiune slaba de blocare a receptorilor pentru dopamina, atat D1, cat si D2,dar are efecte puternice noradrenolitice, anticolinergice, antihistaminice si de inhibare a reactiei de „arousal“. S-a dovedit ca poseda proprietati antiserotoninergice. Din punct de vedere clinic, Leponex-ul produce o sedare rapida si marcata si exercita efecte antipsihotice puternice. Acestea din urma au fost evidentiate in mod deosebit la pacientii schizofrenici rezistenti la alte medicamente. In astfel de cazuri, Leponex-ul s-a dovedit eficient in ameliorarea simptomelor schizofrenice, atat pozitive, cat si negative. Circa 1/3 din pacienti prezinta o ameliorare clinica relevanta in decursul primelor 6 saptamani de tratament, acelasi lucru este valabil la circa 60% din pacientii tratati pe o perioada de pana la 12 luni. Leponex-ul este unic prin faptul ca nu produce virtual nici o reactie extrapiramidala majora, cum ar fi distonia acuta. Efectele secundare de tip Parkinson si acatisie sunt rare. In mod similar, nu s-au inregistrat cazuri de diskinezie tardiva care sa poata fi atribuita numai tratamentului cu Leponex. Spre deosebire de neurolepticele clasice, tratamentul cu Leponex produce cresteri mici sau nu creste deloc nivelul prolactinei, evitandu-se astfel efecte secundare ca: ginecomastie, amenoree, galactoree sau impotenta. O reactie adversa serioasa care poate inteveni in tratamentul cu Leponex este granulocitopenia/agranulocitoza. Tinand cont de acest risc, utilizarea Leponex-ului trebuie limitata la pacientii rezistenti la tratament (vezi „Indicatii“) si la care se pot face examene hematologice regulate (vezi „Masuri speciale de precautie“ si “Reactii adverse”).
Farmacocinetica: Absorbtia Leponex-ului administrat oral este de 90-95%, ritmul sau procentul absorbtiei nu sunt influentate de alimentatie. Clozapina, substanta activa a Leponex-ului, este supusa unei metabolizari moderate de prima trecere, care are ca rezultat o biodisponibilitate absoluta de 50-60%. In regim de stabilitate, administrat de doua ori pe zi, nivelurile maxime in sange apar in medie la 2,1 ore (intre 0,4-4,2 ore), iar volumul de distributie este de 1,6 l/kg corp. Clozapina se fixeaza pe proteinele plasmatice in proportie de cca 95%. Eliminarea este bifazica, cu o perioada de injumatatire terminala medie de 12 ore (intre 6 si 26 ore). Clozapina este aproape complet metabolizata inainte de excretie. S-a constatat ca doar unul dintre metabolitii principali, metabolitul des-metil, este activ. Actiunile lui farmacologice seamana cu cele ale clozapinei, dar sunt mult mai slabe si de scurta durata. In urina si fecale se detecteaza doar urme slabe de medicament nemodificat. Circa 50% din doza administrata este excretata in urina, iar 30% in fecale.
Contraindicatii: Hipersensibilitate la Leponex, demonstrata anterior, antecedente de granulocitopenie / agranulocitoza induse de medicament , functie deficitara a maduvei osoase, psihoze alcoolice sau alte psihoze toxice, intoxicatii cu medicamente, stari comatoase, colaps circulator si/sau depresie a SNC de orice cauza, insuficienta hepatica, renala sau cardiaca grava.
Precautii: Masuri speciale de precautie: Din cauza asocierii Leponex-ului cu agranulocitoza, sunt obligatorii urmatoarele masuri de precautie: Medicamentele care au un potential important de deprimare a functiei maduvei osoase nu vor fi folosite concomitent cu Leponex-ul. In plus, va fi evitata folosirea concomitenta de antipsihotice cu actiune prelungita, din cauza imposibilitatii de a indeparta rapid din organism aceste medicamente (care pot fi mielosupresive), in situatii in care acest lucru ar fi necesar, ex. granulocitopenia. Inaintea inceperii tratamentului cu Leponex, trebuie efectuata numaratoarea leucocitelor si formula leucocitara, pentru a fi siguri ca vor primi medicamentul numai pacientii cu un numar de leucocite normal. Dupa inceperea tratamentului cu Leponex, numarul de leucocite trebuie monitorizat saptamanal, timp de 18 saptamani. Apoi, numaratoarea trebuie facuta cel putin lunar, cat timp dureaza tratamentul. La fiecare control, pacientului i se va reaminti sa ia imediat legatura cu medicul curant cand apare orice fel de infectie sau febra . Daca in timpul tratamentului cu Leponex apar infectii si/sau numarul de leucocite scade sub 3.500/mm3, sau mult sub nivelul de baza, chiar daca numarul depaseste 3.500/mm3, trebuie repetate numaratoarea si formula leucocitara. Daca rezultatele confirma numarul de leucocite sub 3.500/mm3 si/sau pun in evidenta un numar absolut de granulocite neutrofile intre 2.000 si 1.500/mm3, leucocitele si granulocitele trebuie verificate de cel putin doua ori pe saptamana. Daca numarul de leucocite scade sub 3.000/mm3 si/sau numarul absolut de granulocite neutrofile scade sub 1.500/mm3, tratamentul cu Leponex va fi intrerupt imediat. Trebuie facute zilnic numaratoarea leucocitelor si formula leucocitara, iar pacientii trebuie monitorizati cu atentie, pentru a depista simptome de gripa sau alte simptome sugestive pentru infectie. Daca Leponex-ul a fost intrerupt si numarul de leucocite continua sa scada, ajungand sub 2.000/mm3 si/sau granulocitele neutrofile scad sub 1.000/mm3, tratamentul in aceasta situatie va fi condus de un specialist hematolog experimentat. Daca este posibil, pacientul va fi trimis la o unitate hematologica specializata, unde se poate recomanda izolare de protectie. Pacientii carora li s-a intrerupt tratamentul cu Leponex ca rezultat al unor deficiente in privinta leucocitelor (numar de leucocite mai mic de 3.000/mm3 si/sau numar absolut de neutrofile mai mic de 1.500/mm3) nu vor mai fi tratati cu Leponex. Alte precautii: Sub tratamentul cu Leponex poate aparea hipotensiune ortostatica, cu sau fara sincopa. Rareori (cca 1 pacient din 3.000 tratati cu Leponex), colapsul poate fi profund si poate fi insotit de stop cardiac si/sau stop respirator. Astfel de evenimente sunt mai probabile in timpul ajustarii initiale a dozei, in caz de marire rapida a dozei, in foarte rare ocazii au aparut chiar dupa prima doza. Asadar, pacientii care incep tratamentul cu Leponex necesita o supraveghere medicala atenta. La pacientii cu convulsii in antecedente sau cu tulburari cardiovasculare, renale sau hepatice (Nota: boala hepatica grava este o contraindicatie), doza initiala va fi de 12,5 mg, administrata o data in prima zi, iar cresterea dozei va fi lenta si in trepte mici. In caz de disfunctie hepatica, functia ficatului trebuie monitorizata regulat. Leponex-ul are actiune anticolinergica, asadar, este indicata supravegherea atenta la pacientii cu hipertrofie prostatica si glaucom cu unghi ingust. In timpul tratamentului cu Leponex, temperatura poate creste tranzitoriu peste 38C, cu incidenta maxima in primele 3 saptamani de tratament. Aceasta febra este in general benigna. Ocazional, poate fi asociata cu cresterea sau scaderea numarului de leucocite. Pacientii cu febra vor fi examinati cu atentie, pentru a exclude posibilitatea unei infectii sau aparitia agranulocitozei. In prezenta febrei mari se va lua in considerare posibilitatea unui sindrom malign neuroleptic (SMN). Utilizarea la copii: nu au fost stabilite siguranta si eficienta la copii. Utilizarea la varstnici: se recomanda inceperea tratamentului cu o doza foarte mica (12,5 mg in administrare unica in prima zi) si limitarea cresterii dozelor ulterioare la 25 mg pe zi. A nu se lasa la indemana copiilor!
Efecte asupra abilitatii de a conduce autovehicule sau de a supraveghea masini: Datorita capacitatii Leponex-ului de a provoca sedare si de a scadea pragul de aparitie a convulsiilor, vor fi evitate conducerea automobilului sau manevrarea masinilor, in special in primele saptamani de tratament.
Sarcina si alaptare: Studiile de reproducere pe animale nu au evidentiat afectarea fertilitatii sau a fatului cauzate de clozapina. Totusi, nu exista date asupra sigurantei tratamentului cu Leponex la femeile gravide. Deci, produsul va fi folosit in timpul sarcinii numai daca beneficiile preconizate depasesc in mod evident orice risc potential. Studiile efectuate pe animale sugereaza ca clozapina este secretata in laptele matern, de aceea, mamele tratate cu Leponex nu trebuie sa alapteze.
Reactii adverse: Hematologice: Agranulocitoza este un risc inerent in tratamentul cu Leponex. Desi este in general reversibila la intreruperea tratamentului, aceasta reactie poate fi fatala. Majoritatea cazurilor de agranulocitoza (aprox. 80%) apar in primele 18 saptamani de tratament. Deoarece este necesara intreruperea imediata a tratamentului pentru a preveni aparitia agranulocitozei, care poate pune viata in pericol, este obligatorie monitorizarea numarului de leucocite (vezi “Masuri speciale de precautie“). Pot aparea leucocitoza inexplicabila si/sau eozinofilie, in special in primele saptamani de tratament. Sistemul nervos central: Somnolenta si sedarea sunt printre cele mai frecvente efecte secundare observate. Pot aparea, de asemenea, ameteala si cefalee. Leponex-ul poate provoca modificari EEG, inclusiv aparitia de complexe varf-unda si scade pragul de aparitie a convulsiilor intr-o masura dependenta de doza. Daca apar convulsii, doza va fi redusa si, daca e necesar, se va incepe un tratament anticonvulsivant. Va fi evitata carbamazepina, din cauza potentialului de deprimare a functiei maduvei osoase, si se va lua in considerare posibilitatea unei interactiuni farmacocinetice cu alte medicamente anticonvulsivante. Pot aparea simptome extrapiramidale, dar ele sunt mai blande si mai rare decat in cazul tratamentului neuroleptic clasic. S-au observat rigiditate, tremor si acatizie, dar distonia acuta nu este un efect secundar dovedit al tratamentului cu Leponex. Nu s-au raportat cazuri de diskinezie tardiva provocate direct doar de Leponex. S-au inregistrat cateva cazuri de sindrom malign neuroleptic la pacientii tratati cu Leponex administrat singur sau in combinatie cu litiu sau alti agenti cu efect asupra SNC. Sistemul nervos vegetativ : S-au observat uscaciunea gurii, tulburari de vedere si tulburari ale reglarii sudoratiei si ale termoreglarii. Sialoreea este un efect secundar neexplicat teoretic, dar relativ frecvent. Aparatul cardiovascular/respirator: Pot aparea tahicardie si hipotensiune posturala, cu sau fara sincopa, in special in primele saptamani de tratament. Mai putin frecvent poate aparea si hipotensiune. In rare cazuri s-a observat colaps circulator profund (vezi “Alte precautii“ si “Interactiuni“). Pot aparea modificari ECG si s-au observat cazuri izolate de aritmii cardiace, pericardita si miocardita. Aparatul digestiv: Pot aparea greata, varsaturi si constipatie. S-au observat cresteri ale enzimelor hepatice si, rar, colestaza. Sistemul genito-urinar: S-au observat atat incontinenta, cat si retentie urinara si, in cateva cazuri, priapism. Alte reactii adverse: Poate aparea hipertermie benigna, in special in primele saptamani de tratament. S-au observat cazuri izolate de reactii cutanate. La unii pacienti s-a observat o crestere considerabila in greutate dupa tratament prelungit. Se stie ca intervin decese subite, inexplicabile, in randul pacientilor psihiatrici sub medicatie antipsihotica conventionala, ca si al celor care nu primesc aceasta medicatie. S-au inregistrat cazuri izolate de astfel de decese la pacienti tratati cu Leponex.
Interactiuni: Medicamentele cunoscute ca avand un potential substantial de deprimare a functiei maduvei osoase nu trebuie folosite concomitent cu Leponex-ul (vezi si “ Masuri speciale de precautie“). Leponex-ul poate potenta efectele centrale ale alcoolului, inhibitorilor de MAO si ale deprimantelor sistemului nervos central, cum ar fi narcoticele, antihistaminicele si benzodiazepinele. Este necesara o precautie deosebita la inceperea tratamentului cu Leponex la pacientii care sunt (sau au fost recent) tratati cu benzodiazepine sau orice alte medicamente psihotrope, deoarece acestia pot prezenta un risc crescut de colaps circulator, care, in rare ocazii, poate fi profund si poate duce la stop cardiac si/sau respirator. Din cauza riscului de efecte aditive, se vor lua masuri de precautie in cazul administrarii concomitente de medicamente cu efecte anticolinergice, hipotensoare sau deprimante respiratorii. Deoarece clozapina se fixeaza in proportie mare pe proteinele plasmatice, administrarea Leponex-ului la un pacient care primeste un alt medicament care se fixeaza in proportie mare pe proteine (ex. warfarina) poate provoca o crestere a concentratiilor plasmatice ale acestui medicament, avand ca rezultat potential efecte adverse. Similar, efecte adverse pot rezulta din dislocarea clozapinei fixate pe proteine de catre alte medicamente care se fixeaza in proportie mare pe proteine. Administrarea concomitenta a cimetidinei, un medicament care inhiba sistemul enzimatic citocrom P-450, poate creste nivelurile plasmatice ale clozapinei, avand ca posibil rezultat efecte adverse. Administrarea concomitenta a fenitoinei si, posibil, a altor medicamente care induc sistemul enzimatic citocrom P-450 poate reduce nivelurile plasmatice ale clozapinei si poate fi asociata cu recurenta simptomelor psihotice. Folosirea concomitenta a litiului sau a altor agenti cu efect asupra SNC poate creste riscul aparitiei sindromului malign neuroleptic (SMN). La pacientii tratati cu Leponex, efectul adrenalinei si derivatilor ei, de crestere a presiunii sanguine, poate fi inversat.
Dozare: Dozele trebuie adaptate individual. Pentru fiecare pacient se va folosi doza minima eficienta. Se recomanda urmatoarele doze pentru administrarea orala: Doza initiala: 12,5 mg (1/2 dintr-o tableta de 25 mg), o data sau de doua ori in prima zi, apoi una sau doua tablete de 25 mg a doua zi. Daca este bine tolerata, doza zilnica poate fi crescuta treptat cu 25-50 mg pe zi, pana la un nivel de maximum 300 mg pe zi in decurs de 2-3 saptamani. Ulterior, daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta din nou cu 50-100 mg la intervale de jumatate de saptamana sau, preferabil, de o saptamana. Pentru utilizare la varstnici, vezi “Alte Precautii“. Domeniul dozelor terapeutice: la majoritatea pacientilor este de asteptat ca eficienta antipsihotica sa apara la 300-450 mg pe zi, divizate in mai multe doze. Unii pacienti pot necesita doze de pana la 600 mg pe zi. Doza zilnica totala poate fi divizata in mod inegal, lasand doza mai mare seara, la culcare. Doza maxima: pentru a obtine un beneficiu terapeutic complet, unii pacienti pot sa necesite doze mai mari, in aceste cazuri sunt permise cresteri judicioase (care sa nu depaseasca 100 mg) pana la o doza maxima de 900 mg pe zi. Trebuie luata in considerare posibilitatea aparitiei unor reactii adverse mai puternice (in particular convulsii) la doze de peste 450 mg pe zi. Doza de intretinere: dupa obtinerea unui beneficiu terapeutic maxim, multi pacienti pot fi mentinuti cu doze mai scazute in conditii de eficienta terapeutica. Se recomanda o reducere foarte atenta a dozei. Tratamentul trebuie mentinut pe o perioada minima de 6 luni. In cazul unor doze zilnice care nu depasesc 200 mg, este potrivita o singura administrare seara. Incheierea tratamentului: in cazul in care se planuieste incheirea tratamentului cu Leponex, se recomanda o reducere gradata a dozei intr-o perioada de 1-2 saptamani. Daca este necesara intreruperea brusca (ex., in caz de leucopenie), pacientul trebuie supravegheat atent pentru eventualitatea recurentei simptomelor psihotice. Reinceperea tratamentului: la pacientii la care au trecut mai mult de 2 zile de la ultima doza de Leponex, tratamentul trebuie reinceput cu 12,5 mg (1/2 dintr-o tableta de 25 mg), o data sau de doua ori in prima zi. Daca aceasta doza este bine tolerata, este posibil sa se atinga nivelul terapeutic mai rapid decat in cazul tratamentului initial. Totusi, la orice pacient care a avut la doza initiala stop respirator sau cardiac (vezi “Alte precautii“), dar a putut atinge ulterior nivelul dozei terapeutice, reluarea tratamentului trebuie facuta cu extrema precautie. Trecerea de la un neuroleptic clasic la Leponex: in general se recomanda ca Leponex-ul sa nu fie folosit in combinatie cu neurolepticele clasice. La inceperea terapiei cu Leponex, in cazul unui pacient tratat cu un neuroleptic oral, se recomanda intai intreruperea neurolepticului clasic prin scaderea progresiva a dozei pe o perioada de cca o saptamana. Dupa ce neurolepticul nu a mai fost administrat timp de cel putin 24 de ore, se poate incepe tratamentul cu Leponex conform indicatiilor de mai sus.
Supradozare: S-au inregistrat supradozari cu efect fatal in cazul tratamentului cu Leponex, majoritatea la doze mai mari de 2.000 mg. De asemenea, s-au inregistrat cazuri de pacienti care si-au revenit dupa supradozare de peste 4.000 mg. Semne si simptome: Somnolenta, letargie, coma, areflexie, confuzie, agitatie, delir, hiperreflexie, convulsii, sialoree, midriaza, tulburari de vedere, termolabilitate, hipotensiune, colaps, tahicardie, aritmii cardiace (in special bloc AV, extrasistole), depresie sau insuficienta respiratorie.
Tratament: Lavaj gastric urmat de administrare de carbune vegetal activ, in primele 6 ore dupa ingerarea medicamentului. (Este improbabil ca dializa peritoneala si hemodializa sa fie eficiente.) Tratamentul simptomatic sub monitorizare cardiaca continua, supravegherea respiratiei, controlul electrolitilor si al echilibrului acido-bazic. Folosirea adrenalinei si a derivatilor ei va fi evitata in tratamentul hipotensiunii, din cauza posibilitatii unui efect “adrenalinic invers“. Este necesara o supraveghere medicala atenta pentru cel putin 5 zile, din cauza riscului unor reactii intarziate.
Producator: Novartis
