Indicatii: Leucomax este indicat: la pacientii supusi unui tratament cu efect mielosupresor (chimioterapia cancerului), pentru a reduce severitatea neutropeniei, reducandu-se astfel riscul de infectie si permitandu-se o mai fidela respectare a schemei terapeutice; la pacientii cu alte stari de insuficienta medulara (sindroame mielo-displazice/anemie aplastica), pentru a reduce riscul de infectie creat de leucopenie; la pacientii supusi transplantului autolog sau singeneic de maduva osoasa, pentru a accelera refacerea seriei mieloide (Leucomax-ul nu imbunatateste supravietuirea globala, nici nu creste intervalul pana la recadere); la pacientii cu leucopenie asociata infectiilor (inclusiv cu HIV), pentru a accelera refacerea seriei mieloide; la pacientii cu retinita cu citomegalovirus (CMV) pe fondul SIDA, pentru a reduce severitatea neutropeniei induse de gancyclovir (DHPG) si pentru a permite respectarea dozei recomandate a acestui medicament.
Compozitie: Substanta activa: molgramostim (factor uman recombinant de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage = rHuGM-CSF) neglicozilat, cu izoleucina in pozitia 100.
Forma farmaceutica: Cutie cu 1 flacon continand 150 mcg (1,67 x 106 unitati) molgramostim pulbere liofilizata sterila, care se reconstituie cu un solvent pentru administrare intravenoasa sau subcutanata. Cutie cu 1 flacon continand 300 mcg (3,33 x 106 unitati) molgramostim, pulbere liofilizata sterila, care se reconstituie cu un solvent pentru administrare intravenoasa sau subcutanata.
Actiune terapeutica: Factor uman recombinant de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (rHuGM- CSF).
Farmacodinamica: Molgramostimul (rHuGM-CSF) este o proteina hidrosolubila neglicozilata, cu izoleucina in pozitia 100. Contine 127 de aminoacizi si are o greutate moleculara de 14,477 daltoni. rHuGM-CSF este produsa de catre o tulpina de Escherichia coli care poarta o plasmida creata prin inginerie genetica continand o gena umana GM-CSF. Studii in vitro: Deoarece este o glicoproteina reglatoare, cu actiune pe mai multe linii hematopoietice, si implicata atat in reglarea hematopoiezei, cat si in activarea celulelor mieloide mature, molgramostimul stimuleaza in vitro proliferarea si diferentierea celulelor hematopoietice precursoare, ceea ce duce la producerea de granulocite, monocite/macrofage si limfocite T. Studii asupra unor fragmente tumorale proaspete prin testul clonogenic pentru tumori umane au demonstrat ca molgramostimul nici nu stimuleaza, nici nu inhiba cresterea celulelor tumorale, rHuGM-CSF poate potenta exprimarea antigenelor de histocompatibilitate majore de clasa a II-a pe monocitele umane si poate creste productia de anticorpi. In plus, rHuGM-CSF are efecte marcate asupra activitatii functionale a neutrofilelor mature, inclusiv stimularea fagocitozei bacteriilor, stimularea citotoxicitatii contra celulelor maligne si pregatirea neutrofilelor pentru intensificarea metabolismului oxidativ, o reactie importanta in protectia organismului-gazda. Studii in vivo: Studii in vivo efectuate pe maimute cynomolgus au demonstrat ca administrarea molgramostimului intravenos in bolus sau subcutanat duce la cresteri semnificative ale numarului de leucocite (NL). Formulele leucocitare seriate indica faptul ca aceasta crestere intereseaza mai ales granulocitele neutrofile si, in mai mica masura, limfocitele si eozinofilele. Intr-un studiu de cinetica a raspunsului, efectul unei doze unice de molgramostim s-a produs de obicei in 1-4 ore si a atins apogeul in 6-18 ore dupa administrare. Rezultatele unui studiu doza -efect efectuat pe maimute cynomolgus cu injectii intravenoase de molgramostim in bolus, timp de 5 zile consecutiv, indica faptul ca raspunsul maximal poate fi obtinut cu 15 mcg/kg corp pe zi. S-a demonstrat, de asemenea, ca molgramostimul a crescut numarul de leucocite la o maimuta cynomolgus tratata anterior cu ciclofosfamida.
Farmacocinetica: Studii efectuate la sobolani au aratat ca radioactivitatea a fost distribuita larg dupa administrarea intravenoasa de 125 mcg rHuGM-CSF. Medicamentul s-a metabolizat si a fost excretat rapid. Profilele farmacocinetice ale molgramostimului au fost similare la maimute, barbati voluntari sanatosi si pacienti. Dupa doze subcutanate de 3,10 sau 20 mcg/kg corp si dupa doze i.v. intre 3 – 30 mcg/kg corp, cresterile concentratiilor maxime in ser si intreaga arie de sub curba (AUC) au fost dependente de doza. Concentratiile maxime de rHuGM-CSF in ser au fost atinse in 3-4 ore dupa administrarea subcutanata. Timpul de injumatatire la eliminare a fost de 1-2 ore dupa administrarea intravenoasa si 2-3 ore dupa administrarea subcutanata. Timpul de injumatatire mai lung observat in cazul administrarii subcutanate se datoreaza, probabil, absorbtiei prelungite de la locul injectiei.
Contraindicatii: Leucomax-ul este contraindicat la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la rHuGM-CSF sau la oricare component al preparatului injectabil. Leucomax-ul nu se va folosi la bolnavii cu neoplazii ale seriei mieloide.
Precautii: Leucomax-ul trebuie folosit numai sub supravegherea unui medic experimentat in tratamentul afectiunilor oncologice si hematologice sau al bolilor infectioase. Prima doza de Leucomax trebuie administrata sub supraveghere medicala atenta. Au aparut, rar, reactii de hipersensibilitate acuta grava, inclusiv anafilaxie, angioedem, bronhoconstrictie la pacientii tratati cu Leucomax. Daca apar astfel de reactii, Leucomax-ul va fi intrerupt imediat si nu se va mai administra niciodata. Leucomax-ul a fost asociat rareori cu pleurita, hidrotorax, pericardita si/sau hiodropericard. Daca se produc astfel de reactii, tratamentul cu Leucomax va fi intrerupt. Pacientii cu boala respiratorie preexistenta pot fi predispusi la scaderea functiei respiratorii si dispnee si trebuie monitorizati cu grija in timpul tratamentului cu Leucomax. In studiile clinice, conditiile adverse descrise la inceputul administrarii au fost in majoritate blande sau moderate si au cuprins dispneea, febra, greata, varsaturile, durerea toracica nespecifica, astenia, hipotensiunea si eritemul fetei. Aceste acuze, care au necesitat doar rareori intreruperea tratamentului, au fost tratate simptomatic. In cateva cazuri izolate, au aparut ori s-au exacerbat boli autoimune in timpul tratamentului cu rHuGM-CSF, de aceea, cand se administreaza Leucomax la un pacient cu istoric de afectiune autoimuna, trebuie luat in considerare acest aspect. Teste de laborator: In timpul tratamentului cu Leucomax trebuie efectuate testele hematologice standard (hemograma completa cu formula leucocitara si numaratoarea trombocitelor), precum si monitorizarea albuminelor serice. Datorita posibilitatii de administrare a unor doze crescute in chimioterapie (ex., dozele intregi din schema prescrisa), pacientul poate avea un risc crescut de trombocitopenie si anemie, ca o consecinta a dozelor crescute de citostatice. Se recomanda de aceea monitorizarea regulata a numarului de trombocite si a hematocritului. Utilizarea in pediatrie: Siguranta administrarii Leucomax-ului a fost demonstrata la un numar limitat de pacienti sub varsta de 18 ani. Utilizarea la pacientii varstnici: In privinta sigurantei administrarii Lecomax-ului nu exista diferente vizibile intre pacientii tineri si cei in varsta.
Sarcina si alaptare: Nu s-a stabilit siguranta administrarii Leucomax-ului la femeile gravide. Studiile pe animale au demonstrat toxicitate reproductiva. La primate, administrarea de molgramostim a fost asociata cu moartea fatului si avort spontan la doze de 6 si 10 mcg/kg corp pe zi. In lipsa actuala a unor date clinice referitoare la gravide, beneficiul potential pentru pacienta trebuie pus in balanta cu riscul potential pentru progresiunea sarcinii. Nu se stie daca la om Leucomax-ul este excretat in lapte. Totusi, din cauza potentialului de efecte adverse la sugar, alaptatul nu este recomandat in timpul tratamentului cu Leucomax. Nu s-au efectuat studii la om pentru a preciza efectul asupra fertilitatii.
Reactii adverse: Deoarece multe dintre efectele adverse descrise in studiile clinice cu Leucomax sunt legate de boala de fond sau concomitenta, ori de tratamentul acestora, legatura cauzala intre aceste efecte si Leucomax nu poate fi stabilita cu siguranta. Majoritatea reactiilor adverse observate au fost blande sau moderate. Ele au fost severe sau cu risc vital doar rareori. Cele mai frecvente efecte nedorite relatate pentru toate indicatiile au fost: febra, greata, dispneea, diareea, eruptiile cutanate, reactia la locul injectarii (in cazul administrarii subcutanate), varsaturile, fatigabilitatea, anorexia, durerea osteomusculara si astenia. Manifestarile mai putin frecvente au fost: durerea toracica nespecifica, stomatita, cefaleea, hipersudoratia, durerea abdominala, pruritul, ametelile, edemele extremitatilor, paresteziile si mialgiile. Reactii severe observate rar in studiile clinice au fost: anafilaxie, bronhospasm, insuficienta cardiaca, aritmii cardiace supraventriculare, sindromul scurgerii capilare, tulburari cerebrovasculare, confuzie, convulsii, hipotensiune, tulburari de ritm cardiac, hipertensiune intracraniana, hidropericard, pericardita, hidrotorax, edem pulmonar si sincopa. Constatari de laborator: La toate categoriile de pacienti, cele mai frecvente modificari au fost trombocitopenia, scaderea nivelului hemoglobinei si scaderea albuminemiei. Relatia cauzala a acestor modificari fata de Leucomax nu poate fi definita cu siguranta. S-au observat, de asemenea, cresteri procentuale si in numar absolut ale eozinofilelor. Frecventa anticorpilor cu afinitate pentru molgramostim, masurata prin testul Elisa si prin bioteste, a fost stabilita la 1% dupa tratament. La acesti pacienti nu s-a observat nici o reducere a activitatii Leucomax-ului.
Interactiuni: Deoarece s-a stabilit o legatura intre tratamentul cu Leucomax si scaderea albuminemiei, poate fi necesara ajustarea dozelor pentru medicamentele care se fixeaza de albuminele serice in proportie mare. Desi nu s-au raportat efecte adverse in interactiunea cu alte medicamente, posibilitatea interactiunii nu poate fi exclusa.
Dozare: Leucomax-ul trebuie dizolvat inainte de administrare (vezi “Recomandari tehnice“). Schemele de dozare a Leucomax-ului variaza in functie de indicatia terapeutica. Doza zilnica maxima nu trebuie sa depaseasca 10 mcg/kg corp. Schemele recomandate sunt: In chimioterapia anticanceroasa: 5 -10 mcg/kg corp de zi subcutanat. Tratamentul trebuie inceput la 24 de ore dupa ultima doza de citostatic si continuat 7-10 zile. Dozarea poate pleca de la 5 mcg/kg corp pe zi. Sindroame mielodisplazice/Anemie aplastica: 3 mcg/kg corp o data pe zi, in injectie subcutanata. De obicei, este necesara o perioada de 2 – 4 zile pentru ca sa devina evident raspunsul terapeutic materializat prin cresterea numarului de leucocite. Ulterior, doza trebuie adaptata pentru a mentine numarul de leucocite la nivelul dorit (de obicei sub 10.000/mm3). Transplant de maduva osoasa (TMO): 10 mcg/kg corp pe zi administrate in perfuzie intravenoasa pe durata a 4-6 ore, incepand din ziua care urmeaza TMO, pana cand numarul absolut de neutrofile (NAN) depaseste 1.000/mm3. Durata maxima a tratamentului este de 30 zile. Leucopenie asociata infectiilor (inclusiv cu HIV): 1 – 5 mcg/kg corp o data pe zi in injectie subcutanata. La pacientii cu SIDA tratati concomitent cu zidovudina sau cu o combinatie de zidovudina si interferon alfa, doza de Leucomax recomandata este de 1-3 mcg/kg corp pe zi in injectie subcutanata. De obicei, este necesara o perioada de 2-4 zile ca sa devina evidenta modificarea post-terapeutica a numarului de leucocite. Apoi doza se va ajusta la fiecare 3-5 zile sau dupa cum este necesar pentru a mentine numarul de leucocite la nivelul dorit (de obicei, sub 10.000/mm3). Retinita cu virus citomegalic (CMV ) asociata cu SIDA, ca adjuvant al tratamentului cu gancyclovir: 5 mcg/kg corp o data pe zi, in injectie subcutanata. Dupa ce s-a administrat a 5-a doza de Leucomax, doza poate fi adaptata pentru a mentine NAN si NL la nivelele dorite, in mod obisnuit mai mare sau egal cu 1.000/mm3 si, respectiv, mai mic de 20.000/mm3.
Supradozare: Nu s-au relatat cazuri accidentale de supradozare a Leucomax-ului. Totusi, la unii dintre pacientii care au primit doze terapeutice de 20 sau 30 mcg/kg corp pe zi s-au observat tahicardie, hipotensiune si un sindrom de tip gripal. Aceste manifestari au disparut rapid dupa tratament simptomatic.
Recomandari tehnice: Reconstituirea Leucomax-ului liofilizat: se adauga 1 ml solvent (apa bacteriostatica pentru injectii sau apa sterila pentru injectii) in flaconul de Leucomax. Se agita usor flaconul pentru a dizolva complet pulberea. Astfel se obtine cantitatea de Leucomax inscrisa pe eticheta sub forma de solutie izotona, care poate fi folosita pentru injectie subcutanata. Diluarea Leucomax-ului pentru administrare intravenoasa: recomandarile de diluare trebuie respectate cu grija, pentru a evita pierderea de rHuGM-CSF ca rezultat al absorbtiei in sistemul de perfuzie. Se va reconstitui fiecare dintre flacoanele necesare de pulbere liofilizata din concentratia dorita cu 1 ml apa sterila pentru injectii. Solutia de molgramostim reconstituita trebuie ulterior diluata in pungi sau sticle de perfuzie de 25 ml, 50 ml sau 100 ml, fie in ser fiziologic, fie in glucoza 5%. Numarul de doze si doza individuala pe flacon vor fi astfel alese incat concentratia in molgramostim a solutiei finale sa nu fie sub 7 mcg/ml. Solutia perfuzabila astfel rezultata este stabila cel putin 24 de ore daca este pastrata la frigider. Seturile de perfuzie compatibile cu administrarea acestei solutii sunt: Travenol i.v. Administration Set 2 C0001,Intrafix Air si Infusionsgerät R87 Plus din Germania, Souplix din Franta, Travenol C0334 si Steriflex din Anglia, Intravis Air Euroklape-ISO si Soluset din Spania si Linfosol Set din Italia. In sistemul Port-A-Cath (Pharmacia) s-a observat o absorbtie semnificativa a Leucomax-ului si, in consecinta, nu recomandam utilizarea lui. Produsele farmaceutice de uz parenteral trebuie controlate vizual inaintea administrarii, pentru a nu avea modificari de culoare sau particule. Solutia reconstituita este incolora, pana la galben deschis. Pentru perfuzie i.v. se recomanda folosirea unui filtru in-line de 0,2 sau 0,22 µm cu fixare scazuta a proteinelor (ex. Millipore Durapore).
Conditii de pastrare: Pulberea sterila de Leucomax ambalata in flacoane de sticla tip I cu capac de cauciuc butil sau halobutil si sigiliu de aluminiu este stabila 24 de luni la 2 – 8 grade Celsius ferita de lumina. Dupa reconstituirea cu apa bacteriostatica pentru injectie, solutia de Leucomax poate fi folosita o saptamana, daca este pastrata la frigider la 2 – 8 grade Celsius, sau poate fi congelata si este stabila 28 de zile. Produsul reconstituit poate fi decongelat si recongelat de maximum doua ori. Dupa reconstituirea cu apa sterila pentru injectie, solutia de Leucomax poate fi folosita in termen de 24 de ore daca este pastrata la 2 – 8 grade Celsius. Solutia de Leucomax nefolosita trebuie aruncata.
Producator: Novartis
