1. Indicatii terapeutice:

Lisigamma este indicat in tratamentul: hipertensiunii arteriale; insuficientei cardiace congestive; infarctului miocardic acut in primele 24 ore, la pacientii cu situatie hemodinamica stabila.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Lisigamma 5 mg
Un comprimat contine lisinopril 5 mg
Lisigamma 10 mg
Un comprimat contine lisinopril 10 mg
Lisigamma 20 mg
Un comprimat contine lisinopril 20 mg
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Lisigamma 5 mg
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba, prevazute cu o linie mediana de rupere pe una din fete si imprimate cu ,,5″ pe cealalta fata.
Lisigamma 10 mg
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba, prevazute cu o linie mediana de rupere pe una din fete si imprimate cu ,,10″ pe cealalta fata
Lisigamma 20 mg
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba, prevazute cu o linie mediana de rupere pe una din fete si imprimate cu ,,20″ pe cealalta fata

 4.1 DATE CLINICE

 4.2 Doze si mod de administrare

Lisinopril comprimate poate fi administrat inainte, in timpul sau dupa masa, deoarece alimentele nu-i influenteaza biodisponibilitatea. Lisinoprilul se administreaza intr-o singura priza pe zi.
Hipertensiune arteriala
La pacientii fara depletie hidrosalina prealabila sau insuficienta renala, doza uzuala este de 20 mg lisinopril pe zi, in priza unica. In functie de raspunsul la tratament , doza poate fi crescuta la intervale de 3 – 4 saptamani sau se poate asocia un diuretic non-hiperkaliemiant (diuretic de ansa sau tiazidic) pentru a realiza o scadere si mai mare a tensiunii arteriale. Doza maxima recomandata in caz de hipertensiune arteriala este de 80 mg lisinopril pe zi.
La pacientii varstnici, tratamentul se poate incepe cu o doza mai mica, in concordanta cu functia renala apreciata in prealabil.
Pentru aprecierea functiei renale se foloseste clearance -ul creatininei, calculat dupa urmatoarea formula:
Clcr = (140 – varsta) ? greutatea/0,814 ? creatininemia (varsta exprimata in ani, greutatea in kg, creatininemia in µmol/l)

Aceasta formula este valabila pentru persoanele varstnice de sex masculin; la persoanele varstnice de sex feminin formula trebuie adaptata prin inmultirea rezultatului cu 0,85.
La pacientii cu hipertensiune arteriala tratata in prealabil cu diuretice, se recomanda fie intreruperea administrarii diureticului cu 3 zile inainte de inceperea tratamentului cu lisinopril, reluand apoi administrarea, daca este necesar, fie administrarea unei doze initiale de 5 mg lisinopril, care se ajusteaza ulterior in functie de raspunsul tensional si de toleranta.
Este necesara masurarea creatininemiei si kaliemiei inainte de tratament si timp de 15 zile dupa inceperea acestuia.

La pacientii cu hipertensiune arteriala renovasculara se recomanda initierea tratamentului cu o doza mica, de 2,5 mg sau 5 mg lisinopril pe zi, ajustata ulterior in functie de raspunsul tensional al pacientului.
Trebuie controlate creatininemia si kaliemia pentru a detecta o eventuala insuficienta renala functionala.

In caz de insuficienta renala, doza de lisinopril se ajusteaza in functie de gradul acesteia, astfel:
-in cazul in care clearance -ul creatininei este mai mare de 70 ml /min nu este necesara modificarea dozei initiale;
-in cazul in care clearance -ul creatininei < 70 ml /min dozele se stabilesc dupa cum urmeaza:
Clearance-ul creatininei (ml /min/1,73 m2) Doza initiala (mg pe zi)
30 – 70 5 – 10
10 – 30 2,5 – 5
< 10 (inclusiv pacientii dializati) 2,5*)

*) doza si frecventa administrarii trebuie ajustate in functie de valorile tensiunii arteriale Doza maxima recomandata in caz de insuficienta renala este de 40 mg lisinopril pe zi.
La acesti pacienti este necesara determinarea periodica a kaliemiei si creatininemiei, de exemplu la intervale de 2 luni in perioada de stabilitate terapeutica.
La acest grup de pacienti se recomanda asocierea cu diuretice de ansa.
La pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, doza initiala trebuie sa fie mica, indeosebi in caz de tensiune arteriala normala sau mica la inceput, insuficienta renala, hiponatremie iatrogena (diuretica) sau cu alta etiologie.
Inhibitorii enzimei de conversie pot fi administrati in asociere cu tratament diuretic, la care se adauga, daca este cazul, tratament digitalic.
Se recomanda inceperea tratamentului cu o doza de 2,5 mg lisinopril pe zi sub supravegherea tensiunii arteriale si cresterea progresiva a dozei pana la doza eficace uzuala, intre 5 si 20 mg pe zi, in priza unica. Tratamentul nu trebuie sa scada tensiunea arteriala sistolica in ortostatism sub 90 mmHg . La pacientii cu risc mare de hipotensiune simptomatica (pacienti cu depletie de sodiu cu sau fara hiponatremie, pacienti cu hipovolemie sau care au fost tratati cu tratament diuretic in doze mari), tulburarea trebuie corectata, daca este posibil, inainte de inceperea tratamentului cu lisinopril. In cazul in care acest lucru nu este posibil, dupa administrarea primei doze se recomanda supravegherea atenta a tensiunii arteriale.
Creatininemia si kaliemia trebuie determinate dupa fiecare crestere a dozei, apoi la intervale de 3 – 6 luni in functie de stadiul insuficientei cardiace.

La pacientii cu infarct miocardic acut, tratamentul cu lisinopril poate fi inceput in primele 24 ore de la debut la pacientii stabili din punct de vedere clinic (stabili hemodinamic). Tratamentul se incepe cu doza de 5 mg lisinopril, se continua cu 5 mg lisinopril la 24 ore, 10 mg la 48 ore, ulterior se administreaza 10 mg lisinopril pe zi in priza unica. Durata tratamentului este de 6 saptamani. In caz de insuficienta cardiaca congestiva se recomanda continuarea tratamentului. Tratamentul trebuie efectuat la spital sub supraveghere atenta, indeosebi tensionala (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). Daca tensiunea arteriala sistolica ? 120 mmHg la inceputul tratamentului sau in primele 3 zile dupa infarctul miocardic acut, doza initiala trebuie redusa la 2,5 mg lisinopril pe zi. In caz de hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica ? 100 mmHg), se recomanda o doza de intretinere de 5 mg lisinopril pe zi, care poate fi redusa, daca este necesar, la 2,5 mg lisinopril pe zi. In caz de hipotensiune arteriala prelungita (tensiune arteriala sistolica < 90 mmHg mai mult de o ora), tratamentul cu lisinopril trebuie intrerupt. De asemenea, se va avea in vedere posibilitatea unei disfunctii renale (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale).

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la lisinopril sau la oricare dintre excipientii produsului.
Antecedente de edem angioneurotic (edem Quincke) legat de utilizarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei.
In faza acuta a infarctului de miocard:
-instabilitate hemodinamica;
-disfunctie renala (creatininemie > 177 ?mol/l si/sau proteinurie > 500 mg pe zi).

Hiperkaliemie.
Copii (nu s-au efectuat studii clinice)
Sarcina in trimestrul II sau III.

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

In cazul utilizarii inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) s-a raportat tuse seaca, caracterizata prin persistenta sa in timpul tratamentului, respectiv disparitia sa dupa intreruperea acestuia. In cazul in care utilizarea IECA este absolut necesara, se va avea in vedere continuarea tratamentului.
Foarte rar, IECA au determinat agranulocitoza si/sau depresie medulara in cazul administrarii in doze mari sau la pacientii cu insuficienta renala si colagenoze, cum sunt lupus eritematos diseminat sau sclerodermie, care au primit tratament imunosupresor si/sau cu potential leucopeniant; in caz de asocieri medicamentoase multiple, este necesara supraveghere atenta a tolerantei hematologice si renale. Pentru prevenirea acestor manifestari se impune respectarea stricta a dozelor recomandate. Totusi, daca un IECA trebuie administrat la acest grup de pacienti, este necesara evaluarea atenta a raportului beneficiu terapeutic/risc potential.
Rareori, la pacientii tratati cu IECA s-a raportat edem al fetei, extremitatilor, buzelor, limbii, glotei si/sau laringelui (edem angioneurotic – edem Quincke), caz in care tratamentul trebuie intrerupt imediat si pacientul supravegheat pana la disparitia simptomatologiei. Daca edemul este localizat numai la nivelul fetei si buzelor, evolutia este, in general, regresiva fara tratament ; totusi, se pot utiliza antihistaminice pentru remisia simptomelor. Cazurile cu edem laringian pot fi fatale. Daca edemul este prezent la nivelul limbii, glotei sau laringelui, putand determina obstructia cailor aeriene, se recomanda injectarea imediata pe cale subcutanata de adrenalina solutie 1‰ (0,3 – 0,5 ml) si instituirea celorlalte mijloace terapeutice adecvate.
Stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza pe rinichi unic functional.
La pacientii tratati cu IECA supusi hemodializei cu membrane cu permeabilitate mare (poliacrilonitril), in timpul hemodializei s-au raportat reactii anafilactoide (edem lingual si al buzelor, cu dispnee si scaderea tensiunii arteriale).
La pacientii cu insuficienta cardiaca sau depletie hidrosalina exista risc de hipotensiune arteriala si/sau insuficienta renala.
S-a observat stimularea semnificativa a sistemului renina-angiotensina-aldosteron, indeosebi in caz de depletie hidrosalina marcata (regim desodat strict sau tratament diuretic prelungit), tensiune arteriala mica la inceputul tratamentului, stenoza de artera renala, insuficienta cardiaca congestiva sau ciroza cu edem si ascita. Inhibarea acestui sistem de catre un IECA poate provoca, indeosebi la prima priza si in primele doua saptamani de tratament, o scadere tensionala brusca si/sau, rareori, cresterea creatininemiei, semnificand o insuficienta renala functionala, uneori acuta.
Un risc similar exista la pacientii cu cardiopatie ischemica sau insuficienta circulatorie cerebrala, la care scaderea foarte mare a tensiunii arteriale poate determina infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.
In aceste cazuri, initierea tratamentului trebuie sa se faca progresiv (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare).
La pacientii cu infarct miocardic acut cu hipotensiune arteriala, tratamentul cu lisinopril nu trebuie utilizat in caz de risc de deteriorare hemodinamica grava (tensiune arteriala sistolica? 100 mmHg sau soc cardiogen), dupa tratament vasodilatator. La cei cu infarct miocardic acut cu hipotensiune arteriala se recomanda reducerea dozei de lisinopril sau intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare).
In caz de disfunctie renala (creatininemie > 177 ?mol/l si/sau proteinurie > 500 mg pe zi), in faza acuta a infarctului de miocard tratamentul cu lisinopril nu trebuie inceput.
Daca disfunctia renala apare in timpul tratamentului cu lisinopril (creatininemie > 265 ?mol/l sau dublul valorii cretininemiei raportata la valoarea dinaintea inceperii tratamentului), medicul trebuie sa aiba in vedere intreruperea administrarii.
La pacientii varstnici, functia renala si kaliemia trebuie evaluate inainte de inceperea tratamentului cu lisinopril. Doza initiala trebuie ajustata ulterior in functie de raspunsul tensional, mai ales in caz de depletie hidrosalina, pentru a evita producerea brusca a hipotensiunii arteriale.
In caz de insuficienta renala (clearance -ul creatininei ? 70 ml /min) tratamentul trebuie inceput cu o doza mica; ulterior doza trebuie ajustata in functie de raspunsul terapeutic. La acesti pacienti si la cei cu nefropatie glomerulara, se recomanda determinarea periodica a kaliemiei si creatininemiei (vezi pct. 4.2 Doze si mod de administrare).
Riscul de hipotensiune arteriala exista la toti pacientii, ca urmare se recomanda prudenta, indeosebi la cei cu cardiopatie ischemica sau cu insuficienta circulatorie cerebrala, precum si inceperea tratamentului cu doze mici.
La pacientii cu hipertensiune arteriala si insuficienta coronariana, tratamentul cu blocante beta-adrenergice trebuie continuat; se recomanda asocierea unui IECA.
La pacientii cu hipertensiune renovasculara se recomanda utilizarea IECA inainte de interventia chirurgicala sau in cazul in care aceasta nu este posibila. Sunt necesare inceperea tratamentului cu doze mici, supravegherea functiei renale si a kaliemiei, anumiti pacienti dezvoltand o insuficienta renala functionala, reversibila dupa intreruperea tratamentului.
In caz de insuficienta cardiaca severa (stadiul IV) sau diabet zaharat insulino-dependent (tendinta de hiperkaliemie), inceperea tratamentului trebuie facuta cu doze mici si sub supraveghere medicala.
La pacientii care au suferit transplant renal sau la cei hemodializati, s-a evidentiat anemie cu scaderea valorii hemoglobinei, scadere cu atat mai semnificativa cu cat valorile initiale sunt mai mari. Acest efect nu pare a fi dependent de doza, dar este legat de mecanismul de actiune al IECA. Scaderea este moderata, apare dupa 1 – 6 luni de tratament, apoi valorile raman nemodificate. Modificarea este reversibila dupa intreruperea tratamentului si poate fi urmarita printr-un control hematologic regulat.
In caz de anestezie, si mai ales daca aceasta este realizata cu medicamente cu potential hipotensiv, IECA pot induce hipotensiune arteriala. Daca este posibil, se recomanda intreruperea administrarii lisinoprilului inainte de interventie.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Asocieri nerecomandate:
-diuretice hiperkaliemiante (spironolactona , triamteren, in monoterapie sau in asociere), saruri de potasiu – hiperkaliemie (potential letala), mai ales in caz de insuficienta renala (aditia efectelor hiperkaliemiante); hiperkaliemiantele se asociaza cu un IECA numai in caz de hipokaliemie;
-litiu – cresterea litemiei, putand atinge valori toxice, datorita scaderii excretiei renale a litiului; daca utilizarea IECA este absolut necesara, se recomanda supravegherea atenta a litemiei si ajustarea dozei.
Asocieri care necesita precautii:
-antidiabetice (insuline, antidiabetice orale) – utilizarea IECA poate determina intensificarea efectului de scadere a glicemiei; aparitia manifestarilor de hipoglicemie pare a fi, insa, foarte rara (ameliorarea tolerantei la glucoza, avand drept consecinta scaderea necesarului de insulina); se recomanda intensificarea supravegherii glicemiei;
-baclofen – intensificarea efectului antihipertensiv; se recomanda supravegherea tensiunii arteriale si ajustarea dozei antihipertensivului, daca este necesar;
-diuretice – risc de hipotensiune arteriala marcata si/sau insuficienta renala acuta in momentul inceperii tratamentului cu un IECA la pacientii cu depletie hidrosalina preexistenta; in caz de hipertensiune arteriala daca un tratament diuretic prealabil a determinat depletie hidrosalina (indeosebi la pacientii tratati recent cu un diuretic, la cei cu regim hiposodat, la cei hemodializati), este necesara, fie intreruperea administrarii diureticului inainte de inceperea tratamentului cu IECA si administrarea ulterioara a unui diuretic hipokaliemiant, daca este necesar, fie administrarea de doze initiale mici de IECA, care pot fi crescute ulterior progresiv; in caz de insuficienta cardiaca congestiva tratata cu un diuretic, se recomanda inceperea administrarii IECA cu doze initiale foarte mici, eventual dupa reducerea dozelor de diuretic hipokaliemiant asociat; in toate aceste cazuri este necesara supravegherea functiei renale (creatininemia) in primele saptamani de tratament cu IECA.
Asocieri de avut in vedere:
-antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) – reducerea efectului antihipertensiv prin inhibarea prostaglandinelor vasodilatatoare de catre AINS si retentie hidrosalina (determinata, de exemplu de fenilbutazona);
-antidepresive imipraminice (triciclice), neuroleptice – efect antihipertensiv si risc crescut de hipotensiune ortostatica;
-glucocorticoizi, tetracosactid – diminuarea efectului antihipertensiv, datorita retentiei hidrosaline.

 4.6 Sarcina si alaptarea

In studiile efectuate la animale nu s-au observat efecte teratogene, ci efecte fetotoxice, la mai multe specii.
La om, nu sunt disponibile studii epidemiologice. In cazul administrarii lisinoprilului in timpul primului trimestru de sarcina s-au raportat cateva cazuri de malformatii ale craniului. Administrarea IECA in trimestrele 2 si 3 de sarcina, mai ales daca este continuata pana la nastere, expune fatul la risc de afectare renala, care poate determina scaderea functiei renale, eventual cu oligohidramnios, insuficienta renala neo-natala, hipotensiune arteriala si hiperkaliemie, chiar anurie (reversibila sau nu).
Ca urmare, administrarea IECA este contraindicata in trimestrul II si III de sarcina si nu este recomandata in primul trimestru.
In cazul diagnosticarii sarcinii in timpul tratamentului cu IECA, este necesara intreruperea administrarii.
In timpul alaptarii, utilizarea lisinoprilului nu este recomandata.

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

In timpul tratamentului, la unii pacienti poate sa apara vertij, lisinoprilul putand afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

 4.8 Reactii adverse

In timpul tratamentului cu lisinopril pot sa apara:
-cefalee, astenie, vertij;
-hipotensiune arteriala, uneori ortostatica (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale);
-eruptii cutanate;
-greata, varsaturi;
-palpitatii, dureri toracice;
-impotenta;
-tuse (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale);
-foarte rar edem angioneurotic (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale);
-Reactii adverse rare: voma, dureri abdominale, icter, hepatita (citolitica sau colestatica, pancreatita, tulburari ale gustului, confuzie mentala, depresie, bronhospasm, alopecie, prurit, urticarie, psoriasis, pemfigus, sindrom Stevens-Jonson, eritem polimorf, oligurie, anurie, insuficienta renala acuta; un complex simptomatic: febra, vasculita, mialgii, artralgii, prezenta anticorpilor antinucleari, cresterea vitezei de sedimentare, eozinofilie si leucocitoza, eruptii cutanate, fotosensibilizare si alte manifestari cutanate.
-cresterea moderata a ureei si creatininei plasmatice, reversibile dupa intreruperea tratamentului; aceasta crestere este mai frecventa in caz de stenoza de artera renala, hipertensiune arteriala tratata cu diuretice, insuficienta renala; in caz de nefropatie glomerulara, un IECA poate induce proteinurie;
-hiperkaliemie, obisnuit tranzitorie;
-cresterea valorilor serice ale enzimelor hepatice si bilirubinei, in general, reversibila;
-anemie la pacientii cu transplant renal sau hemodializati (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale); cazuri rare de anemie hemolitica.
-insuficienta medulara cu anemie si/sau trombopenie si/sau neutropenie si/sau cazuri rare de agranulocitoza.

 4.9 Supradozaj

In caz de supradozaj, cel mai frecvent se produce hipotensiune arteriala. Daca apare hipotensiune arteriala marcata, se recomanda mentinerea pacientului in clinostatism si administrarea, la nevoie, in perfuzie intravenoasa de solutie salina izotona. Lisinoprilul se poate elimina prin hemodializa.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei
Cod ATC: C09A A03

Lisinoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei I (IECA) in angiotensina II, substanta cu rol vasoconstrictor si de stimulare a secretiei de aldosteron. Ca urmare a inhibarii formarii angiotensinei II:
-scade secretia de aldosteron
-creste activitatea reninei plasmatice;
-scade rezistenta periferica totala cu actiune predominenta la nivel muscular si renal, neinsotita de tahicardie reflexa si retentie hidrosalina in administrare cronica.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Dupa administrarea orala de lisinopril acesta este absorbit la un nivel de aproximativ 25%. Absorbtia nu este afectata de alimente chiar daca sunt administrate simultan. Concentratia maxima plasmatica este atinsa in 6-8 ore dupa administrare orala. Pacientii cu infarct miocardic acut au prezentat un timp usor mai lung pana cand se atinge concentratia maxima plasmatica.
Lisinopril nu se leaga aparent de nici o proteina plasmatica decat de ACE. Lisinopril nu este metabolizat, este complet excretat in urina in forma neschimbata. In caz de insuficienta renala excretia lisinopril este redusa in functie de starea rinichilor. Aceasta se explica la nivel glomerular printr-o rata de eliminare de sub 60 mg/min.
Fractiile de lisinopril care nu se leaga de ACE au un timp de injumatatire de aproximativ 12 ore. In comparatie cu aceasta, fractiile care se leaga de ACE au un timp de injumatatire de 41 de ore. Acest timp prelungit de eliminare nu produce o acumulare de substanta activa. La pacientii in varsta (peste 65 de ani) si la cei cu insuficienta cardiaca, clereance-ul renal al lisinopril este redus iar disponibilitatea sistemica este crescuta

 5.3 Date preclinice de siguranta

In testele standard in vitro si in vivo, lisinopril nu a aratat proprietati mutagene sau cancerigene.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Manitol, hidrogenofosfat de calciu dihidrat, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal anhidru.

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra la temperaturi sub 25sC, in ambalajul original.

Producator:
Worwag Pharma