Indicatii: Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

 2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

LOSARTAN ESP PHARMA 25 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat contine losartan potasic 25 mg.

LOSARTAN ESP PHARMA 50 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat contine losartan potasic 50 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

 3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimat filmat
LOSARTAN ESP PHARMA 25 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alba, cu diametrul de 8 mm si inscriptionate cu 2L LOSARTAN ESP PHARMA 50 mg comprimate filmate
Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare alba, cu diametrul de 10 mm, cu linie mediana si inscriptionate cu 3L

 4. DATE CLINICE

 4.1 Indicatii terapeutice

• Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
• Tratamentul bolii renale la pacienti cu hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie > 0,5 g/zi, ca parte a unui tratament antihipertensiv.
• Tratamentul insuficientei cardiace cronice (la pacienti > 60 ani), atunci cand tratamentul cu inhibitori ai ECA nu este considerat adecvat datorita incompatibilitatii, in special datorita tusei, sau contraindicatiei. Pacientii cu insuficienta cardiaca care au fost stabilizati sub tratament cu un inhibitor al ECA nu trebuie sa inlocuiasca acest tratament cu losartan . Pacientii trebuie sa prezinte o fractie de ejectie a ventriculului stang < 40% si trebuie sa fie stabilizati sub tratamentul insuficientei cardiace cronice.
• Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga documentata prin ECG (vezi pct. 5.1 Studiul LIFE, Rasa)

 4.2 Doze si mod de administrare

Comprimatele de losartan trebuie inghitite cu un pahar cu apa.
Cozaar poate fi administrat cu sau fara alimente. Hipertensiune arteriala
Pentru majoritatea pacientilor doza uzuala de atac si de intretinere este de 50 mg o data pe zi. Efectul antihipertensiv maxim este atins la 3-6 saptamani dupa initierea tratamentului. Unii pacienti pot obtine un beneficiu suplimentar prin cresterea dozei la 100 mg o data pe zi (dimineata). LOSARTAN ESP PHARMA poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive, in special cu diuretice (de exemplu hidroclorotiazida).

Hipertensiune arteriala la copii
Exista date limitate in ceea ce priveste eficacitatea si siguranta administrarii losartanului la copii si adolescenti cu varsta cuprinsa intre 6-16 ani pentru tratamentul hipertensiunii arteriale (vezi pct. 5.1: Proprietati farmacodinamice). Sunt disponibile date farmacocinetice limitate la copii hipertensivi cu varsta peste o luna (vezi pct. 5.2 Proprietati farmacocinetice).

Pentru pacientii care pot inghiti comprimate, doza recomandata este de 25 mg o data pe zi la pacienti cu greutatea >20 pana la <50 kg. In cazuri exceptionale doza poate fi crescuta pana la maxim 50 mg o data pe zi. Doza trebuie ajustata in functie de efectul asupra tensiunii arteriale.

La pacienti >50 kg doza uzuala este de 50 mg o data pe zi. In cazuri exceptionale doza poate fi ajustata pana la maxim 100 mg o data pe zi. Dozele zilnice de peste 1,4 mg/kg (sau peste 100 mg) nu au fost studiate la pacientii pediatrici.

Losartanul nu este recomandat pentru utilizare la copii cu varsta sub 6 ani, deoarece sunt disponibile date limitate la aceste grupuri de pacienti.

Nu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulara < 30 ml / min / 1,73 m2, deoarece nu exista date disponibile (vezi si pct. 4.4).
De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienta hepatica (vezi si pct. 4.4). Pacienti hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, cu proteinurie > 0,5 g/zi
Doza uzuala de atac este de 50 mg o data pe zi. In functie de efectul asupra tensiunii arteriale doza poate fi crescuta la 100 mg o data pe zi, incepand de la o luna dupa initierea tratamentului. LOSARTAN ESP PHARMA poate fi administrat in asociere cu alte medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici si medicamente cu actiune centrala) precum si in asociere cu insulina sau alte medicamente hipoglicemice utilizate in mod frecvent (de exemplu sulfonilureice, glitazone si inhibitori de glucozidaza).

Insuficienta cardiaca
Doza uzuala de atac a losartanului la pacientii cu insuficienta cardiaca este de 12,5 mg o data pe zi. In general, doza trebuie crescuta la intervale saptamanale (de exemplu 12,5 mg zilnic, 25 mg zilnic, 50 mg zilnic) pana la doza uzuala de intretinere de 50 mg o data pe zi, in functie de toleranta pacientului.

Reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga documentata prin EKG
Doza uzuala de atac este de 50 mg LOSARTAN ESP PHARMA o data pe zi. In functie de efectul asupra tensiunii arteriale, trebuie adaugata o doza mica de hidroclorotiazida si/sau doza de LOSARTAN ESP PHARMA trebuie crescuta la 100 mg o data pe zi.

Utilizarea la pacienti cu depletie a volumului intravascular:
Pentru pacienti cu depletie a volumului intravascular (de exemplu cei tratati cu doze mari de diuretice) trebuie luata in considerare o doza de atac de 25 mg o data pe zi (vezi pct. 4.4).
Utilizarea la pacienti cu insuficienta renala si pacienti hemodializati:
La pacienti cu insuficienta renala si la pacienti hemodializati nu este necesara ajustarea dozei initiale. Utilizarea la pacienti cu insuficienta hepatica:
In cazul pacientilor cu antecedente de insuficienta hepatica trebuie luata in considerare administrarea unei doze mai mici. Nu exista experienta privind tratamentul la pacienti cu insuficienta hepatica severa. De aceea losartanul este contraindicat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.3
si 4.4)

Utilizarea la varstnici
Desi ar trebui luata in considerare inceperea tratamentului cu doze de 25 mg la pacientii cu varsta peste 75 ani, ajustarea dozei nu este in general necesara la varstnici.

 4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti (vezi pct. 4.4 si 6.1). Al doilea si al treilea trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4 si 4.6). Alaptarea (vezi pct. 4.6) Insuficienta hepatica severa

 4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate
Edem angioneurotic. Pacientii cu edem angioneurotic in antecedente (edem al fetei, buzelor, faringelui si/sau limbii) trebuie monitorizati cu atentie (vezi pct. 4.8).

Hipotensiune arteriala si dezechilibru hidroelectrolitic
Hipotensiunea arteriala simptomatica, in special dupa prima doza si dupa cresterea dozei, poate sa apara la pacientii cu depletie de volum si/sau sodiu dupa tratament sustinut cu diuretice, dieta cu restrictie de sare, diaree sau varsaturi. Astfel de stari trebuie corectate inaintea administrarii LOSARTAN ESP PHARMA sau trebuie utilizata o doza de atac mai mica (vezi pct. 4.2). Acest lucru este, de asemenea, aplicabil la copii.

Dezechilibru electrolitic:
La pacientii cu insuficienta renala, cu sau fara diabet zaharat, dezechilibrele electrolitice se intalnesc frecvent si trebuie corectate. Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si nefropatie, incidenta hiperkaliemiei a fost mai mare in grupul tratat cu losartanului comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 4.8, „Hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2 asociate cu afectare renala – Investigatii diagnostice” si „Experienta dupa punerea pe piata – Investigatii diagnostice”). De aceea, valorile concentratiilor plasmatice ale potasiului precum si clearance -ul creatininei trebuie monitorizate cu atentie, in special pacientii cu insuficienta cardiaca si cu un clearance al creatininei intre 30-50 ml / min trebuie monitorizati cu atentie.
Nu este recomandata utilizarea concomitenta de diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu si substituenti de sare alimentara care contin potasiu (vezi pct. 4.5).

Insuficienta hepatica
Pe baza datelor de farmacocinetica ce demonstreaza cresteri semnificative ale concentratiilor plasmatice ale losartanului la pacientii cu ciroza hepatica, trebuie luata in considerare utilizarea unei doze mai mici la pacientii cu antecedente de insuficienta hepatica. Nu exista experienta terapeutica privind administrarea losartanului la pacientii cu insuficienta hepatica severa. De aceea, losartanul nu trebuie administrat la pacientii cu insuficienta hepatica severa (vezi pct. 4.2, 4.3 si 5.2). De asemenea, losartanul nu este recomandat la copii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2).

Insuficienta renala
Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina, au fost raportate modificari ale functiei renale, inclusiv insuficienta renala (in mod particular, la pacientii a caror functie renala este dependenta de sistemul renina-angiotensina-aldosteron, cum sunt cei cu insuficienta cardiaca severa
sau disfunctie renala preexistenta). Ca si in cazul altor medicamente care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic au fost raportate, de asemenea, cresteri ale ureei sanguine si creatininei serice, aceste modificari ale functiei renale putand fi reversibile la intreruperea tratamentului. Losartanul trebuie utilizat cu precautie la pacientii cu stenoza bilaterala de artera renala sau stenoza de artera renala pe rinichi unic.

Utilizarea la pacienti pediatrici cu insuficienta renala
Losartanuljiu este recomandat la copii cu rata de filtrare glomerulara < 30 ml / min / 1,73 m2 deoarece nu exista date disponibile (vezi si pct. 4.2).
Functia renala trebuie monitorizata periodic in timpul tratamentului cu losartan deoarece se poate deteriora.
Acest lucru este valabil in special cand losartanul este administrat in prezenta altor conditii (febra, deshidratare) care pot duce la deteriorarea functiei renale.

S-a observat ca utilizarea concomitenta de losartan si inhibitori ai ECA deterioreza functia renala. De aceea utilizarea concomitenta nu este recomandata.

Transplant renal
Nu exista experinta la pacientii care au suferit recent un transplant renal. Hiperaldosteronism primar
Pacientii cu aldosteronism primar nu vor raspunde in general la medicamente antihipertensive care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, utilizarea comprimatelor cu losartan nu este recomandata.
Boala coronariana si boala cerebrovascular
Ca si in cazul oricarui medicament antihipertensiv, scaderea excesiva a tensiunii arteriale la pacienti cu afectiune ischemica cardiovasculara si cerebrovasculara poate duce la infarct miocardic acut sau accident vascular cerebral.

Insuficienta cardiaca:
La pacientii cu insuficienta cardiaca, cu sau fara insuficienta renala asociata, exista – ca si in cazul altor medicamente ce actioneaza asupra sistemul renina-angiotensina – un risc de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala (deseori acuta).
Exista o experienta terapeutica insuficienta privind administrarea losartanului la pacienti cu insuficienta cardiaca asociata cu insuficienta renala severa, la pacienti cu insuficienta cardiaca severa (clasa IV NYHA) precum si la pacienti cu insuficienta cardiaca si aritmii cardiace simptomatice care pun viata in pericol. De aceea, losartanul trebuie utilizat cu precautie la aceste grupuri de pacienti. Losartanul trebuie utilizat cu precautie in combinatie cu un beta-blocant (vezi pct. 5.1).

Stenoza de valva mitrala si aortica, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva
Ca si in cazul altor vasodilatatoare, se recomanda precautie deosebita la pacientii suferind de stenoza aortica sau mitrala, sau cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp, malabsorbtie la glucoza-galactoza Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza Lapp sau malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

Sarcina
Tratamentul cu losartan nu trebuie inceput in timpul sarcinii. In afara de cazul in care continuarea tratamentului cu losartan este considerata esentiala , la pacientele care intentioneaza sa devina gravide trebuie sa fie inlocuit cu tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in sarcina. Cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu losartan trebuie intrerupt imediat si, daca este adecvat, trebuie inceput tratamentul alternativ (vezi pct. 4.3 si 4.6).
Alte atentionari si precautii
Cum s-a observat in cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, losartanul si ceilalti antagonisti ai angiotensinei sunt aparent mai putin eficienti in scaderea tensiunii arteriale la persoanele de rasa neagra decat la persoanele de alta rasa, posibil datorita unei prevalente mai mari a valorilor scazute ale reninei in randul populatiei hipertensive de rasa neagra.

 4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Alte medicamente antihipertensive pot creste actiunea hipotensiva a losartanului. Alte substante care induc hipotensiune arteriala cum sunt antidepresive triciclice, antipsihotice, baclofen, amifostin: utilizarea concomitenta cu aceste medicamente care scad tensiunea arteriala, ca efect principal sau secundar, poate creste riscul de hipotensiune arteriala.

Losartanul este metabolizat predominant pe calea citocromului P450 (CYP) 2C9 in metabolitul activ carboxiacid. Intr-un studiu clinic s-a constatat ca fluconazol (inhibitor al CYP2C9) scade expunerea la metabolitul activ cu aproximativ 50%. S-a observat ca tratamentul concomitent al losartanului cu rifampicina (inductor al enzimelor de metabolizare) a determinat o reducere cu 40% a concentratiei plasmatice a metabolitului activ. Nu este cunoscuta relevanta clinica a acestui efect. In cazul tratamentului concomitent cu fluvastatina (inhibitor slab al CYP2C9) nu s-a constatat nicio diferenta privind expunerea.

Similar altor medicamente care blocheaza angiotensina II sau efectele acesteia, administrarea concomitenta a altor medicamente care retin potasiu (de exemplu diuretice care economisesc potasiu: amilorid, triamteren, spironolactona) sau care pot creste valorile potasiului (de exemplu heparina), suplimente de potasiu sau substituenti de sare alimentara care contin potasiu pot duce la cresterea potasiului seric. Medicatia administrata concomitent nu este recomandata.

In timpul administrarii concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA au fost raportate cresteri reversibile ale concentratiilor serice ale litiului si toxicitate. Cazuri foarte rare au fost, de asemenea, raportate la administrarea antagonistilor receptorilor de angiotensina II. Administrarea asociata a litiului cu losartan trebuie realizata cu prudenta. In cazul in care aceasta combinatie se dovedeste a fi esentiala, in timpul utilizarii concomitente se recomanda monitorizarea valorilor litiului seric.

In cazul in care antagonistii de angiotensina II sunt administrati simultan cu medicamente AINS (de exemplu inhibitori selectivi de COX-2, acid acetilsalicilic la doze antiinflamatoare) si AINS non-selective, efectul antihipertensiv poate fi atenuat. Utilizarea concomitenta de antagonisti ai angiotensinei II sau diuretice si AINS poate duce la cresterea riscului de deteriorare a functiei renale, inclusiv posibila insuficienta renala acuta, si o crestere a potasiului seric, in special la pacientii cu functie renala redusa preexistenta. Combinatia trebuie administrata cu precautie, in special la varstnici. Pacientii trebuie hidratati adecvat si trebuie luata in considerare monitorizarea functiei renale dupa inceperea tratamentului concomitent, si periodic dupa aceea.

 4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina
Nu este recomandata utilizarea losartanului in timpul primului trimestru de sarcina (vezi pct. 4.4). Este contraindicata utilizarea losartanului in timpul trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina (vezi pct. 4.3 si 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori de ECA in timpul primului trimestru de sarcina nu au fost concludente; cu toate acestea nu poate fi exclusa o mica crestere a riscului. Desi nu exista date epidemiologice controlate despre riscul administrarii inhibitorilor receptorilor angiotensinei II (antagonisti ai receptorilor de angiotensina II), pot exista riscuri similare pentru aceasta clasa de medicamente. In afara de cazul in care continuarea tratamentului cu blocante ale receptorilor de angiotensina (BRA) este considerata esentiala, la pacientele care intentioneaza sa devina gravide acesta trebuie sa fie inlocuit cu tratamente
antihipertensive alternative care au un profil de siguranta stabilit pentru utilizarea in sarcina. Cand sarcina este diagnosticata, tratamentul cu losartan trebuie intrerupt imediat si, daca este adecvat, trebuie inceput tratamentul alternativ.

Se cunoaste faptul ca expunerea la tratamentul cu losartan in timpul trimestrelor al doilea si al treilea de sarcina induce fetotoxicitate la om (functie renala scazuta, oligohidramnios , intarzierea osificarii craniene) si toxicitate neonatala (insuficienta renala, hipotensiune, hiperkaliemie) (vezi si pct. 5.3 „Date preclinice de siguranta”).
Daca expunerea la losartan a avut loc din trimestrul al doilea de sarcina, se recomanda verificarea cu ultrasunete a functiei renale si a craniului.

Copiii ai caror mame au utilizat losartan trebuie observati cu atentie in ceea ce priveste aparitia hipotensiunii arteriale (vezi si pct. 4.3 si 4.4).
Alaptarea
Nu se cunoaste daca losartanul este excretat in laptele uman. Cu toate acestea losartanul este excretat in laptele femelelor de sobolan care alapteaza. Datorita posibilitatii aparitiei reactiilor adverse la sugar, losartanul este contraindicat in timpul alaptarii (vezi si pct. 4.3).

 4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, in cazul conducerii de vehicule sau al folosirii de utilaje, trebuie sa se ia in considerare faptul ca, in timpul administrarii tratamentului antihipertensiv, in mod particular la initierea tratamentului sau la cresterea dozei, pot sa apara, ocazional, ameteli sau somnolenta.

 4.8 Reactii adverse

Frecventa reactiilor adverse enumerate mai jos este definita utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 si <1/10); mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100); rare (>1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), frecventa necunoscuta (nu poate fi estimata din datele disponibile).

In studii clinice controlate efectuate pentru hipertensiune arteriala esentiala , pacienti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga, insuficienta cardiaca cronica, ca si pentru hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2 cu afectare renala, cea mai frecventa reactie adversa a fost ameteala.

Hipertensiune arteriala
In studii clinice controlate efectuate cu losartan pentru hipertensiune arteriala esentiala , urmatoarele reactii adverse au fost raportate:

Tulburari ale sistemului nervos: Frecvente: ameteli, vertij
Mai putin frecvente: somnolenta, cefalee, tulburari de somn

Tulburari cardiace:
Mai putin frecvente: palpitatii, angina pectorala

Tulburari vasculare:
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala simptomatica (in special la pacienti cu depletie a volumului intravascular, de exemplu pacienti cu insuficienta cardiaca severa sau sub tratament cu doze crescute de diuretice); efecte ortostatice legate de doza, eruptii cutanate tranzitorii
Tulburari gastro-intestinale:
Mai putin frecvente: dureri abdominale, constipatie puternica
Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: Mai putin frecvente: astenie, fatigabilitate, edem

Pacienti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga
Intr-un studiu clinic controlat efectuat la pacienti hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga, urmatoarele reactii adverse au fost raportate:

Tulburari ale sistemului nervos: Frecvente: ameteli

Tulburari acustice si vestibulare: Frecvente: vertij

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: Frecvente: astenie/fatigabilitate

Insuficienta cardiaca cronica
Intr-un studiu clinic controlat efectuat la pacienti insuficienta cardiaca, urmatoarele reactii adverse au fost raportate:

Tulburari ale sistemului nervos: Mai putin frecvente: ameteli, cefalee Rare: parestezii

Tulburari cardiace:
Rare: sincopa, fibrilatie atriala, accident cerebrovascular

Tulburari vasculare:
Mai putin frecvente: hipotensiune arteriala, inclusiv hipotensiune ortostatica

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: Mai putin frecvente: dispnee

Tulburari gastro-intestinale:
Mai putin frecvente: diaree, greata, varsaturi

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat:
Mai putin frecvente: urticarie, prurit, eruptii cutanate tranzitorii

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: Mai putin frecvente: astenie/fatigabilitate

Hipertensiune arteriala si diabet zaharat de tip 2 asociate cu afectare renala Intr-un studiu clinic controlat efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si cu proteinurie (studiul RENAAL, vezi pct. 5.1) cele mai frecvente reactii adverse legate de administrarea medicamentului care au fost raportate pentru losartan sunt urmatoarele:

Tulburari ale sistemului nervos: Frecvente: ameteli

Tulburari vasculare: Frecvente: hipotensiune arteriala

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: Frecvente: astenie/fatigabilitate
Investigatii diagnostice
Frecvente: hipoglicemie, hiperkaliemie

Urmatoarele reactii adverse au aparut mai des la pacientii tratati cu losartan decat la placebo:

Tulburari hematologice si limfatice: Frecventa necunoscuta: anemie

Tulburari cardiace:
Frecventa necunoscuta: sincopa, palpitatii

Tulburari vasculare:
Frecventa necunoscuta: hipotensiune ortostatica

Tulburari gastro-intestinale: Frecventa necunoscuta: diaree

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: Frecventa necunoscuta: dureri de spate

Tulburari renale si urinare:
Frecventa necunoscuta: infectii ale tractului urinar

Tulburari generale si la nivelul locului de administrare: Frecventa necunoscuta: simptome asemanatoare gripei

Experienta dupa punerea pe piata
Urmatoarele reactii adverse au fost raportate in timpul experientei dupa punerea pe piata:

Tulburari hematologice si limfatice:
Frecventa necunoscuta: anemie, trombocitopenie

Tulburari ale sistemului imunitar:
Rare: hipersensibilitate: reactii anafilactice, edem angioneurotic inclusiv edem al laringelui si glotei determinand obstructia cailor aeriene si/sau edem al fetei, buzelor, faringelui si/sau limbii. La unii dintre acesti pacienti a fost raportat in antecedente edem angioneurotic in legatura cu administrarea altor medicamente inclusiv inhibitori ai ECA. A fost raportata vasculita, inclusiv purpura Henoch-Schoenlein.

Tulburari ale sistemului nervos: Frecventa necunoscuta: migrena

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale: Frecventa necunoscuta: tuse

Tulburari gastro-intestinale: Frecventa necunoscuta: diaree

Tulburari hepatobiliare: Rare: hepatita
Frecventa necunoscuta: modificari ale functiei hepatice

Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Frecventa necunoscuta: urticarie, prurit, eruptii cutanate tranzitorii

Tulburari musculo-scheletice si ale tesutului conjunctiv: Frecventa necunoscuta: mialgii, artralgii
Tulburari renale:
Ca o consecinta a inhibarii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, modificari ale functiei renale incluzand insuficienta renala au fost raportate la pacientii cu risc; aceste modificari ale functiei renale pot fi reversibile dupa intreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4)

Investigatii diagnostice:
In studiile clinice controlate, modificari importante din punct de vedere clinic ale parametrilor standard de laborator au fost asociate rareori cu administrarea comprimatelor de losartan. Cresteri ale valorii ALT au aparut rareori si au revenit la normal, obisnuit dupa intreruperea tratamentului. In studii clinice efectuate la pacienti cu hipertensiune arteriala, hiperkaliemia (potasiul seric >5,5 mmol/l) a aparut la 1,5% dintre pacienti. Intr-un studiu clinic efectuat la pacienti cu diabet zaharat de tip 2 si cu nefropatie , 9,9% dintre pacientii tratati cu comprimate de losartan si 3,4% dintre pacientii ce au primit placebo au prezentat hiperkaliemie >5,5 mEq/l (vezi pct. 4.4 `Dezechilibru electrolitic`).

Intr-un studiu clinic controlat efectuat la pacienti cu insuficienta cardiaca, a fost raportata cresterea valorilor ureei sanguine, creatininei serice si potasiului seric.

Profilul reactiilor adverse pentru pacientii pediatrici pare sa fie similar celui observat la pacientii adulti. Datele cu privire la populatia pediatrica sunt limitate.

 4.9 Supradozaj

Simptome ale intoxicatiei
Pana acum nu exista experienta privind supradozajul la om. Cele mai probabile simptome, depinzand de gradul supradozajului, sunt hipotensiune arteriala, tahicardie, posibil bradicardie.
Tratamentul intoxicatiei
Masurile terapeutice depind de timpul scurs de la ingestie si de severitatea simptomelor. Stabilizarea sistemului circulator trebuie realizata cu prioritate. Dupa ingestia orala este indicata administrarea unei doze suficiente de carbune activat. Ulterior, trebuie asigurata monitorizarea atenta a parametrilor vitali. Daca este necesar, parametrii vitali trebuie corectati.

Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu pot fi indepartati prin hemodializa.

 5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

 5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antagonisti ai receptorilor de angiotensina II, codul ATC: C09CA01
Losartanul este un antagonist oral sintetic al receptorilor de angiotensina II (tip AT1). Angiotensina II, un puternic vasoconstrictor, este principalul hormon activ al sistemului renina/angiotensina si un determinant important al fiziopatologiei hipertensiunii arteriale. Angiotensina II se leaga de receptorul AT1 care se gaseste in multe tesuturi (de exemplu, musculatura neteda vasculara, glanda suprarenala, rinichi si inima) si activeaza cateva actiuni biologice importante, inclusiv vasoconstrictia si eliberarea de aldosteron. De asemenea, angiotensina II stimuleaza proliferarea celulelor musculare netede.

Losartanul blocheaza in mod selectiv receptorul AT1. Losartanul si metabolitul sau activ farmacologic, acidul carboxilic E-3174, blocheaza in vitro si in vivo toate actiunile angiotensinei II relevante din punct de vedere fiziologic, indiferent de sursa sau de calea de sinteza.

Losartanul nu prezinta un efect agonist si nici nu blocheaza alti receptori hormonali sau canale ionice importante pentru reglarea cardiovasculara. Mai mult decat atat, losartanul nu inhiba ECA
(kininaza II), enzima care degradeaza bradikinina. In consecinta, nu se inregistreaza potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.

In timpul administrarii de losartan, suprimarea feedback -ului negativ al angiotensinei II asupra secretiei de renina, duce la cresterea activitatii reninei plasmatice (ARP). Cresterea ARP conduce la cresterea concentratiilor angiotensinei II in plasma. Chiar in conditiile acestor cresteri, sunt mentinute activitatea antihipertensiva si scaderea concentratiei plasmatice de aldosteron, indicand blocarea eficace a receptorului angiotensinei II. Dupa intreruperea administrarii de losartan, valorile ARP si angiotensinei II au scazut in trei zile pana la valorile initiale.

Atat losartanul cat si principalul sau metabolit activ prezinta o afinitate mult mai mare pentru receptorul AT1 decat pentru receptorul AT2. Metabolitul activ este de 10 pana la 40 ori mai activ decat losartanul in functie de greutate.

Studii clinice la pacienti cu hipertensiune arteriala

In studii clinice controlate, administrarea losartanului o data pe zi la pacienti cu hipertensiune arteriala esentiala usoara pana la moderata a determinat scaderi semnificative statistic ale tensiunii arteriale sistolice si diastolice. Masurarea tensiunii arteriale la 24 ore postdoza, comparativ cu 5-6 ore postdoza a demonstrat scaderea tensiunii arteriale pe o perioada de 24 ore; ritmul natural diurn a fost pastrat. Scaderea tensiunii arteriale la sfarsitul perioadei dinaintea dozei urmatoare a fost 70-80% din efectul observat la 5-6 ore postdoza.

Intreruperea tratamentului cu losartan la pacientii hipertensivi nu a determinat o crestere brutala a tensiunii arteriale (rebound). In profida scaderii semnificative a tensiunii arteriale, administrarea de losartan nu a avut efect semnificativ clinic asupra frecventei cardiace.

Eficacitatea losartanului este aceeasi intre barbati si femei, intre pacienti hipertensivi mai tineri (sub varsta de 65 ani) si cei varstnici.

Studiul LIFE
Studiul LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) a fost un studiu clinic randomizat, de tip triplu-orb, cu control activ, efectuat la 9193 pacienti hipertensivi cu varsta cuprinsa intre 55 si 80 ani, cu hipertrofie ventriculara stanga documentata ECG . Pacientii au fost randomizati pentru a primi o data pe zi losartan 50 mg sau atenolol 50 mg. In cazul in care tensiunea arteriala propusa (< 140/90 mm Hg) nu a fost atinsa, initial s-a adaugat la tratament hidroclorotiazida (12,5 mg) si, daca a fost necesar, s-a crescut ulterior doza de losartan sau atenolol la 100 mg o data pe zi. Alte antihipertensive, cu exceptia inhibitorilor ECA, antagonistilor angiotensinei II sau betablocantelor au fost adaugate daca a fost necesar pentru a atinge tensiunea arteriala tinta.

Durata medie a perioadei de urmarire a fost 4,8 ani.

Obiectivul primar a fost compus din morbiditatea si mortalitatea cardiovasculare, masurat fiind printr-o reducere a incidentei combinate a decesului de cauza cardiovasculara, accidentului vascular cerebral si infarctului miocardic. Tensiunea arteriala a fost scazuta in mod semnificativ la valori similare in cele doua grupuri. Pentru pacientii care au atins obiectivul primar compus, tratamentul cu losartan a determinat o reducere a riscului cu 13% (p=0,021, interval de incredere 95% 0,77-0,98) comparativ cu atenololul. Aceasta a fost atribuita in principal unei reduceri a incidentei accidentului vascular cerebral. Tratametul cu losartan a redus riscul de accident vascular cerebral cu 25% comparativ cu atenololul (p=0,001, interval de incredere 95% 0,63-0,89). Ratele pentru decesul de cauza cardiovasculara si pentru infarctul miocardic nu au prezentat diferente semnificative intre grupurile de tratament.

Rasa
In studiul LIFE, pacientii de rasa neagra tratati cu losartan s-au situat la risc mai mare de a prezenta obiectivul primar compus, cum ar fi un eveniment cardiovascular (de exemplu infarct cardiac, deces de cauza cardiovasculara) si in special accident vascular cerebral, comparativ cu pacientii de rasa
neagra tratati cu atenolol. De aceea rezultatele observate la administrarea de losartan in comparatie cu atenolol in cadrul studiului LIFE cu privire la morbiditatea/mortalitatea cardiovasculara nu se aplica pentru pacientii de rasa neagra cu hipertensiune arteriala si hipertrofie ventriculara stanga.

Studiul RENAAL
Studiul clinic RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) a fost un studiu clinic controlat, efectuat in intreaga lume la 1513 pacienti cu diabet zaharat de tip 2 cu proteinurie, cu sau fara hipertensiune arteriala. 751 pacienti au primit tratament cu losartan. Obiectivul studiului a fost sa demonstreze efectul nefroprotector al losartanului potasic, pe langa beneficiul de scadere a tensiunii arteriale.
Pacientii cu proteinurie si valoarea creatininei serice de 1,3-3,0 mg/dl au fost randomizati pentru a primi tratament cu losartan 50 mg o data pe zi, doza crescuta in functie de efectul asupra tensiunii arteriale, sau placebo, in conditiile unor antecedente de tratament antihipertensiv standard care a exclus inhibitorii ECA si antagonistii angiotensinei II.
Investigatorii au fost instruiti sa creasca doza medicamentului din studiu la 100 mg o data pe zi, daca este necesar; 72% dintre pacienti au primit doza zilnica de 100 mg pentru majoritatea perioadei de studiu. Utilizarea altor medicamente antihypertensive (diuretice, blocante ale canalelor de calciu, blocante ale receptorilor alfa sau beta-adrenergici si, de asemenea, medicamente antihipertensive cu actiune centrala) a fost permisa in ambele grupuri sub forma de tratament suplimentar, in functie de necesitate. Pacientii au fost urmariti pentru o perioada de pana la 4,6 ani (in medie 3,4 ani). Obiectivul primar al studiului a fost un obiectiv compus reprezentat de dublarea valorii creatininei serice, insuficienta renala de stadiu terminal (necesitate de dializa sau transplant) sau deces.

Rezultatele au aratat ca tratamentul cu losartan (327 evenimente), comparativ cu placebo (359 evenimente), a determinat o reducere a riscului cu 16,1% (p=0,022) la pacientii care au atins obiectivul primar compus. Pentru urmatoarele componente individuale si combinate ale obiectivului primar, rezultatele au aratat o reducere semnificativa a riscului in grupul tratat cu losartan: reducerea riscului pentru dublarea valorii creatininei serice cu 25,3% (p=0,006); reducerea riscului pentru insuficienta renala de stadiu terminal cu 28,6% (p=0,002); reducerea riscului pentru insuficienta renala de stadiu terminal sau deces cu 19,9% (p=0,009); reducerea riscului pentru dublarea valorii creatininei serice sau insuficienta renala de stadiu terminal cu 21,0% (p=0,01).
Rata mortalitatii generale nu a fost diferita in mod semnificativ intre cele doua grupuri de tratament. In acest studiu clinic losartanul a fost, in general, bine tolerat, dupa cum arata incidenta similara a intreruperilor tratamentului datorita reactiilor adverse care a fost comparabila cu cea din grupul placebo.

Studiul ELITE I si ELITE II
In studiul clinic ELITE efectuat pe o perioada de 48 saptamani la 722 pacienti cu insuficienta cardiaca (clasa NYHA II-IV), nu a fost observata nicio diferenta intre pacientii tratati cu losartan si cei tratati cu captopril in ceea ce priveste obiectivul primar al disfunctiei renale persistente. Observatia din studiul clinic ELITE a faptului ca tratamentul cu losartan a redus riscul de mortalitate, comparativ cu tratamentul cu captopril, nu a fost confirmata in studiul ulterior ELITE II, descris in continuare.

In studiul clinic ELITE II administrarea losartanului 50 mg o data pe zi (doza initiala de 12,5 mg, crescuta la 25 mg si apoi la 50 mg o data pe zi) a fost comparata cu administrarea captoprilului 50 mg de trei ori pe zi (doza initiala de 12,5 mg, crescuta la 25 mg si apoi la 50 mg de trei ori pe zi). Obiectivul primar al acestui studiu prospectiv a fost mortalitatea generala.

In acest studiu clinic, 3152 pacienti cu insuficienta cardiaca (clasa NYHA II-IV) au fost urmariti timp de aproape doi ani (mediana: 1,5 ani) pentru a determina daca losartanul este superior captoprilului in ceea ce priveste reducerea mortalitatii generale. Obiectivul primar nu a aratat nicio diferenta semnificativa statistic intre losartan si captopril in ceea ce priveste reducerea mortalitatii generale.

In ambele studii clinice controlate cu comparator (nu au fost controlate cu placebo), efectuate la pacienti cu insuficienta cardiaca, tolerabilitatea losartanului a fost superioara celei a captoprilului, evaluata printr-o incidenta semnificativ mai mica a intreruperilor tratamentului datorita reactiilor adverse si printr-o incidenta semnificativ mai mica a tusei.
In studiul ELITE II s-a observat o crestere a mortalitatii in cadrul unui mic subgrup (22% din toti pacientii cu insuficienta cardiaca) care a urmat un tratament initial cu betablocante.

Hipertensiunea arteriala la copii
Efectul antihipertensiv al losartanului a fost stabilit intr-un studiu clinic efectuat la 177 pacienti hipertensivi copii cu varsta cuprinsa intre 6 si 16 ani, cu o greutate corporala > 20 kg si o rata de filtrare glomerulara > 30 ml /min/1,73 m2. Pacientii cu greutatea > 20 kg pana la < 50 kg au primit zilnic losartan 2,5, 25 sau 50 mg, iar pacientii cu greutatea > 50 kg au primit zilnic losartan 5, 50 sau 100 mg. La sfarsitul celor trei saptamani, administrarea losartanului o data pe zi a determinat scaderea tensiunii arteriale intr-un mod dependent de doza.

In general, a existat un raspuns in functie de doza . Relatia dintre doza si raspuns a devenit evidenta la grupul tratat cu doze scazute in comparatie cu grupul tratat cu doze medii (perioada I: -6,2 mmHg fata de 11,65 mmHg), dar a fost atenuata la compararea grupului tratat cu doze medii cu cel tratat cu doze mai mari (perioada I: -11,65 mmHg fata de -12,21 mmHg). Cele mai mici doze studiate, 2,5 mg si 5 mg, corespunzand unei doze zilnice medii de 0,07 mg/kg, nu au determinat eficacitate antihipertensiva consistenta. Aceste rezultate au fost confirmate in timpul perioadei II a studiului atunci cand pacientii au fost randomizati sa continue administrarea de losartan sau placebo, dupa trei saptamani de tratament. Diferenta intre cresterea tensiunii arteriale comparativ cu placebo a fost mai mare la grupul tratat cu doze medii (6,70 mmHg la doza medie fata de 5,38 mmHg la doza mai mare). Cresterea tensiunii arteriale diastolice a fost aceeasi la pacientii care au primit placebo si la cei carora a continuat sa li se administreze cea mai mica doza de losartan in fiecare grup, sugerand inca o data ca cea mai mica doza din fiecare grup nu a avut un efect antihipertensiv semnificativ.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale losartanului asupra cresterii, pubertatii si dezvoltarii generale. De asemenea, nu a fost stabilita eficacitatea pe termen lung a tratamentului antihipertensiv efectuat cu losartan la copii in ceea ce priveste reducerea morbiditatii si mortalitatii de cauza cardiovasculara.

 5.2 Proprietati farmacocinetice

Absorbtia

Dupa administrarea orala, losartanul este bine absorbit si este metabolizat la primul pasaj, formand un metabolit activ, acidul carboxilic si alti metaboliti inactivi. Biodisponibilitatea sistemica a comprimatelor de losartan este de aproximativ 33%. Media concentratiilor plasmatice maxime ale losartanului si ale metabolitului sau activ este atinsa la 1 ora si, respectiv la 3-4 ore.

Distributia

Atat losartanul cat si metabolitul sau activ sunt legati > 99% de proteinele plasmatice, in special albumine. Volumul de distributie al losartanului este de 34 litri.

Metabolizarea

Aproximativ 14% dintr-o doza de losartan administrata intravenos sau oral este transformata in metabolitul sau activ. Dupa administrarea orala sau intravenoasa de losartan potasic marcat radioactiv cu 14C, radioactivitatea plasmatica circulanta este atribuita in principal losartanului si metabolitului sau activ. La aproximativ 1% dintre subiectii studiati s-a observat o conversie minima a losartanului in metabolitul sau activ.
In afara de metabolitul activ se formeaza si metaboliti inactivi.

Eliminarea

Clearance-ul plasmatic al losartanului si al metabolitului sau activ este de aproximativ 600 ml /min si, respectiv de 50 ml /min. Clearance-ul renal al losartanului si al metabolitului sau activ este de
aproximativ 74 ml /min si, respectiv de 26 ml /min. Cand losartanul este administrat pe cale orala, aproximativ 4% din doza este excretata nemodificata prin urina si aproximativ 6% din doza este excretata prin urina sub forma de metabolit activ. Farmacocinetica losartanului si a metabolitului sau activ evolueaza liniar la doze orale de losartan potasic de pana la 200 mg.

Dupa administrarea orala, concentratiile plasmatice ale losartanului si ale metabolitului sau activ scad poliexponential cu un timp de injumatatire terminal de aproximativ 2 ore si, respectiv, 6-9 ore. In timpul administrarii o data pe zi a 100 mg, nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu se acumuleaza semnificativ in plasma.

La eliminarea losartanului si a metabolitilor sai contribuie atat excretia biliara cat si cea urinara. Dupa administrarea la om a unei doze orale/intravenoase de losartan marcat radioactiv 14C, aproximativ 35%/43% din radioactivitate este regasita in urina si 58%/50% in fecale.

Caracteristici la pacienti

Concentratiile plasmatice ale losartanului si ale metabolitului sau activ observate la pacienti hipertensivi varstnici nu sunt diferite in mod esential fata de cele inregistrate la pacienti hipertensivi tineri.

La pacienti hipertensivi de sex feminin concentratiile plasmatice ale losartanului au fost de pana la doua ori mai mari comparativ cu pacientii hipertensivi de sex masculin, in timp ce concentratiile plasmatice ale metabolitului activ nu au fost diferite intre barbati si femei.

Dupa administrarea orala la pacienti cu ciroza hepatica alcoolica usoara pana la moderata, concentratiile plasmatice ale losartanului si ale metabolitului sau activ au fost de 5 ori, respectiv 1,7 ori mai mari decat cele observate la barbati voluntari tineri (vezi pct. 4.2 si 4.4).

Concentratiile plasmatice ale losartanului nu sunt afectate la pacientii cu un clearance al creatininei peste 10 ml /minut. Aria de sub curba concentratiei plasmatice (ASC) a losartanului este de aproximativ 2 ori mai mare la pacientii hemodializati comparativ cu pacientii cu functia renala normala.

Concentratiile plasmatice ale metabolitului activ nu sunt afectate la pacientii cu insuficienta renala sau la pacientii hemodializati.
Nici losartanul si nici metabolitul sau activ nu pot fi indepartati prin hemodializa. Farmacocinetica la pacienti copii
Farmacocinetica losartanului a fost studiata la 50 pacienti hipertensivi copii cu varsta > 1 luna pana la < 16 ani dupa administrarea orala o data pe zi a aproximativ 0,54 pana la 0,77 mg/kg losartan (doze medii).
Rezultatele au aratat ca metabolitul activ se formeaza din losartan la toate grupele de varsta. Rezultatele au aratat parametri farmacocinetici in general asemanatori in urma administrarii orale a losartanului la sugari si copii mici, copii prescolari, copii de varsta scolara si adolescenti. Parametrii farmacocinetici pentru metabolit difera intr-o mai mare masura intre grupele de varsta. La compararea copiilor prescolari cu adolescentii aceste diferente au devenit semnificative din punct de vedere statistic. Expunerea la sugari/copii mici a fost comparativ mai mare.

 5.3 Date preclinice de siguranta

Datele preclinice nu au evidentiat niciun pericol deosebit pentru oameni pe baza studiilor conventionale de farmacologie generala, genotoxicitate si potential carcinogen. In studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea de losartan a derminat o scadere a parametrilor celulelor sanguine rosii (eritrocite, hemoglobina, hematocrit ), o crestere a valorii N-ureei serice, o scadere a greutatii inimii (fara o corelatie histologica) si modificari gastro-intestinale (leziuni ale membranei mucoase, ulceratii, eroziuni, hemoragii). Ca si in cazul altor substante care afecteaza in mod direct sistemul
renina-angiotensina, s-a demonstrat ca losartanul induce reactii adverse asupra stadiului final al dezvoltarii fetale ducand la moarte fetala si malformatii.

 6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

 6.1 Lista excipientilor

Nucleu Manitol
Celuloza microcristalina Croscarmeloza sodica Povidona K 30 Stearat de magneziu

Film
Hipromeloza 6 cP Dioxid de titan (E 171)
Talc
Propilenglicol

 6.2 Incompatibilitati

Nu este cazul.

 6.3 Perioada de valabilitate

LOSARTAN ESP PHARMA 25 mg 4 ani

LOSARTAN ESP PHARMA 50 mg
4 ani

 6.4 Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

 6.5 Natura si continutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-PVDC a cate 14 comprimate filmate.

 6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

 7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

ESP PHARMA LTD
Bourlet Close nr.5, Londra W1W 7BL, Marea Britanie