Indicatii terapeutice: Metfogamma 500 este indicat in tratamentul diabetului zaharat de tip II, in special la persoane supraponderale, in cazurile in care nu se poate mentine controlul metabolic doar prin dieta si activitate fizica.Metfogamma 500 poate fi administrat concomitent cu sulfonilureice, cu respectarea contraindicatiilor.
1. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Un comprimat filmat contine clorhidrat de metformina 500 mg.
2. FORMA FARMACEUTICA
Comprimate filmate
3. DATE CLINICE
3.2 Doze si mod de administrare
Doza unica, doza zilnica
Dozele necesare de Metfogamma 500 se stabilesc in functie de dieta individuala si de rezultatele examenelor de laborator (glicemie, glicozurie).
Tratamentul trebuie inceput gradat, cu 500 – 1000 mg clorhidrat de metformina (1 – 2 comprimate filmate Metfogamma 500) pe zi.
In cazul in care nu se obtine un control metabolic satisfacator, doza trebuie crescuta sub supraveghere medicala, treptat, intr-un interval de timp variind de la cateva zile la doua saptamani, pana cand se atinge doza zilnica optima.
Doza zilnica necesara se situeaza intr-un interval cuprins intre 500 mg si maxim 3000 mg clorhidrat de metformina (1 – 6 comprimate filmate Metfogamma 500).
In general, o doza zilnica de 1500 mg clorhidrat de metformina (3 comprimate filmate Metfogamma 500) este suficienta. In mod normal, nu se obtine o intensificare a efectului in cazurile in care doza administrata depaseste 3000 mg clorhidrat de metformina (6 comprimate filmate Metfogamma 500).
Mod de administrare si durata tratamentului
Comprimatele filmate Metfogamma 500 trebuie inghitite intregi, cu putin lichid (de exemplu, un pahar cu apa), concomitent cu ingestia de alimente.
Daca doza zilnica necesara este de 1000 mg clorhidrat de metformina sau mai mare (2 sau mai multe comprimate filmate Metfogamma 500), aceasta trebuie fractionata in doua sau trei prize individuale, administrate la mesele principale. Aceasta fractionare se realizeaza pentru o mai buna toleranta a produsului medicamentos si mai putin pentru obtinerea unui control glicemic mai bun.
Durata tratamentului depinde de evolutia bolii.
Nota
Examenele radiologice in care se utilizeaza substante de contrast administrate intravenos determina aparitia riscului de insuficienta renala acuta. De aceea, tratamentul cu Metfogamma 500 trebuie intrerupt cu doua zile inainte de un astfel de examen si poate fi continuat numai dupa alte doua zile.
In cazul interventiilor chirurgicale cu anestezie generala, tratamentul cu Metfogamma 500 trebuie intrerupt cu 48 ore inaintea interventiei chirurgicale si reluat dupa 48 ore dupa interventia chirurgicala .
La pacientii varstnici, se recomanda monitorizarea regulata a functiei renale (vezi pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale). La acesti pacienti, tratamentul cu Metfogamma 500 poate fi continuat doar in cazul unei functii renale normale. Daca este necesar, trebuie avuta in vedere scaderea dozelor.
Datorita faptului ca prin imbunatatirea controlului glicemic necesarul de Metfogamma 500 poate sa scada, este necesar sa se evalueze regulat daca doza de Metfogamma 500 administrata continua sa fie adecvata, de exemplu prin scaderea dozelor sau, in cazul dozelor zilnice mici, prin incercarea de a intrerupe tratamentul. Aceasta se aplica in special la pacientii varstnici, pentru a scadea riscul de a dezvolta acidoza lactica.
In cazul in care Metfogamma 500 administrat in monoterapie nu este suficient pentru obtinerea de valori glicemice normale, acesta poate fi utilizat in asociere cu sulfonilureice.
3.3 Contraindicatii
Metfogamma 500 este contraindicat in urmatoarele situatii:
– hipersensibilitate la clorhidratul de metformina sau la oricare dintre excipientii produsului;
– insuficienta renala;
– insuficienta hepatica;
– acidoza metabolica decompensata, coma hiperosmolara fara cetoacidoza sau coma cetoacidozica;
– insuficienta cardio-circulatorie severa, incluzand boli obstructive ale arterelor periferice;
– insuficienta respiratorie;
– hipoxie, de exemplu determinata de anemie, gangrena, colaps, soc;
– retinopatie diabetica (in afara de stadiul I);
– stari cu catabolism crescut, de exemplu in afectiuni tumorale;
– infectii severe acute si cronice;
– alcoolism.
Tratamentul cu Mefogamma 500 trebuie intrerupt in urmatoarele situatii:
– inaintea unor interventii chirurgicale, efectuate sub anestezie generala;
– inaintea explorarilor radiologice in care se utilizeaza substante de contrast administrate intravenos;
– in cure de slabire cu aport caloric mai mic de 1000 kcal sau 4200 kj/zi;
– in cazul sarcinii existente sau planificate si in timpul perioadei de alaptare.
In aceste cazuri, trebuie inceput un alt tratament hipoglicemiant (de exemplu, insulina).
Metfogamma 500 este contraindicat in urmatoarele cazuri:
– diabet zaharat tip I;
– diabet zaharat tip II, in cazul esecului terapeutic secundar cu sulfonilureice.
3.4 Atentionari si precautii speciale
Nu exista experienta clinica in ceea ce priveste tratamentul cu clorhidrat de metformina in cazurile foarte rare de adolescenti cu diabet zaharat de tip II (diabet zaharat MODY). La pacientii varstnici (> 65 ani), exista o contraindicatie relativa.
Datorita faptului ca pacientii varstnici au frecvent insuficiente de organ si din acesta cauza au farmacocinetica diferita si/sau morbiditati asociate, tratamentul cu Metfogamma 500 poate creste riscul de acidoza lactica. De aceea, trebuie evaluata atent starea pacientului pentru a vedea daca poate fi tratat cu Metfogamma 500. Datorita faptului ca acumularea clorhidratului de metformina si riscul consecutiv de acidoza lactica depind in principal de functia renala, tratamentul cu Metfogamma 500 necesita o functie renala normala. Se recomanda prudenta deosebita si la pacientii cu insuficienta hepatica, deoarece clearance-ul acidului lactic poate fi alterat si in acest caz.
Inaintea inceperii tratamentului si la intervale de 6 luni in timpul tratamentului (daca este necesar, chiar mai frecvent, de exemplu in cazul infectiilor intercurente, la varstnici) trebuie monitorizata creatininemia.
Trebuie avut in vedere faptul ca in special la pacientii varstnici concentratia plasmatica a creatininei singura poate sa nu fie suficient de semnificativa; dar daca este necesar, inaintea inceperii tratamentului, trebuie masurate concentratiile plasmatice ale creatininei. De asemenea, inaintea inceperii tratamentului, trebuie evaluati parametrii functionali hepatici. In anumite cazuri, nu se pot exclude tulburarile metabolismului vitaminei B12. De aceea, la toti pacientii, trebuie efectuata anual o hemograma. Daca hemograma evidentiaza tulburari ale tabloului sanguin, poate fi necesara administrarea suplimentara de vitamina B12.
Consumul de cantitati mari de alcool etilic reprezinta un risc pentru producerea hipoglicemiei si/sau acidozei lactice. De aceea, in timpul tratamentului cu Metfogamma 500, pacientii trebuie sa renunte la consumul de alcool etilic.
3.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
In timpul tratamentului de lunga durata cu Metfogamma 500, metabolismul glucidic poate fi modificat atat la initierea, cat si la intreruperea unui tratament asociat.
Efectul de scadere a glicemiei este accentuat in cazul administrarii concomitente a urmatoarelor medicamente:
insulina, antidiabetice orale (de exemplu sulfoniluree, acarboza);
antiinflamatoare nesteroidiene (salicilati si pirazolone);
inhibitori de monoaminoxidaza (IMAO);
oxitetraciclina;
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);
fibrati;
ciclofosfamida si derivatii sai, care pot determina independent scaderea glicemiei.
In cazul tratamentului de lunga durata, chiar si beta-blocantele adrenergice si simpatoliticele cum sunt: clonidina, rezerpina si guanetidina pot sa determine scaderea glicemiei, cu toate acestea, semnificatie clinica are proprietatea lor de scadere a efectului de contracarare hormonal si nervos in hipoglicemie, mascand simptomele care insotesc instalarea hipoglicemiei.
Substantele care incetinesc excretia clorhidratului de metformina, ca de exemplu cimetidina, cresc riscul de acidoza lactica.
Reducerea efectului de scadere a glicemiei a clorhidratului de metformina, poate fi determinata de administrarea concomitenta a urmatoarelor medicamente:
– glucocorticoizi;
– combinatii estrogeni-progestagene, contraceptive orale;
– epinefrina si alte simpatomimetice;
– glucagon;
– hormoni tiroidieni;
– diuretice tiazidice si de ansa;
– diazoxid;
– fenotiazide;
– derivati de acid nicotinic.
Substantele care scad absorbtia clorhidratului de metformina ca de exemplu guar si colestiramina, reduc, de asemenea, si efectele Metfogamma 500.
In timpul tratamentului cu Metfogamma 500, excretia cumarinicelor este potentata. In cazul in care tratamentul cu Metfogamma 500 trebuie initiat sau trebuie intrerupt datorita initierii unui tratament cumarinic, este necesara monitorizarea foarte frecventa a testelor de coagulare sanguina.
Consumul acut, precum si cel cronic de alcool etilic pot sa intensifice efectul metforminei de scadere a glicemiei, precum si efectul de crestere a valorilor acidului lactic, intr-un mod imprevizibil.
3.6 Sarcina si alaptarea
Se considera ca nu exista suficiente date referitoare la utilizarea Metfogamma 500 in timpul sarcinii. Exista indicii cu privire la cresterea mortalitatii perinatale la nou-nascutii mamelor la care s-a administrat metformina; totusi, acest lucru poate fi determinat de controlul insuficient al diabetului zaharat cu clorhidrat de metformina in timpul sarcinii. De aceea, in timpul sarcinii este de preferat un tratament cu insulina.
Nu exista date cu privire la utilizarea in timpul alaptarii. Nu se stie daca clorhidratul de metformina sau metabolitii acestuia se excreta in laptele matern.
Daca tratamentul este absolut necesar in timpul alaptarii, se recomanda sa se intrerupa alaptarea.
3.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
In general, Metfogamma 500 nu influenteaza negativ capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. De asemenea, hipoglicemia care afecteaza capacitatea de a participa activ la traficul rutier, este putin probabil sa apara in cazul monoterapiei. In cazul administrarii concomitente cu sulfonilureice sau cu alte medicamente care au efect de scadere a glicemiei, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influentata negativ, datorita posibilitatii de aparitie a hipoglicemiei.
3.8 Reactii adverse
La inceputul tratamentului, la aproximativ 5-20% dintre pacientii tratati apar reactii adverse gastro-intestinale cum sunt greata, varsaturi, dureri abdominale, flatulenta, scadere ponderala, diaree si gust metalic. In general, nu este necesara intreruperea tratamentului, deoarece aceste tulburari dispar chiar daca doza nu este modificata. Diareea persistenta dispare la intreruperea tratamentului. Prin cresterea progresiva a dozelor si administrarea de Metfogamma 500 in timpul meselor, frecventa si severitatea tulburarilor gastro-intestinale pot fi diminuate. Ocazional, pot sa apara cefalee, vertij si fatigabilitate. In cazuri foarte rare se pot produce reactii de hipersensibilitate cutanate. Intr-un singur caz, au fost raportate vasculita leucocitoclazica si pneumonita in timpul tratamentului cu Metfogamma 500. In cazuri izolate, datorita scaderii absorbtiei vitaminei B12 si a acidului folic, pot sa apara tulburari ale hematopoiezei sub forma de anemie megaloblastica. In cazuri rare, tratamentul cu Metfogamma 500 poate determina aparitia acidozei lactice, care poate fi amenintatoare de viata (de exemplu, determina aparitia comei). In 50% din cazuri o acidoza lactica determinata de metformina poate duce la deces. Cauzele acidozei lactice pot fi, pe langa supradozaj si insuficienta hepatica si renala, consumul de alcool etilic, aparitia altor boli care afecteaza metabolismul oxidativ (cum sunt insuficienta cardiaca, infectiile severe sau starile catabolice), precum si interactiunile cu alte produse medicamentoase (vezi pct. 3.3 Contraindicatii si pct. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni). Simptomele de debut ale acidozei lactice pot fi similare cu cele determinate de reactiile adverse ale clorhidratului de metformina asupra tractului gastro-intestinal: greata, varsaturi, diaree si dureri abdominale. Tabloul clinic complet incluzand dureri si crampe musculare, hiperventilatie, obnubilare si coma, poate sa se instaleze in cateva ore.
In cazuri exceptionale, tratamentul concomitent cu sulfonilureice poate determina hipoglicemie. Manifestarile clinice ale hipoglicemiei sunt: transpiratie brusca, tremor, palpitatii, agitatie, bulimie, parestezii la nivelul cavitatii bucale, paloare, cefalee, insomnie, tulburari de somn, anxietate, tulburari de coordonare a miscarilor, iritabilitate, depresie. Daca hipoglicemia persista, pacientul poate sa-si piarda constienta.
3.9 Supradozaj
Simptome
Intoxicatia cu clorhidrat de metformina nu determina hipoglicemie, dar prezinta riscul aparitiei acidozei lactice.
In majoritatea cazurilor, acidoza lactica nu este determinata de supradozajul acut, ci de afectiunile mentionate la contraindicatii, cum este insuficienta renala (vezi pct. 3.3 Contraindicatii).
Semnele de debut ale acidozei lactice includ greata, varsaturi, diaree, dureri abdominale, dureri musculare, urmate ulterior de hiperventilatie, obnubilare, coma. Mortalitatea in acidoza lactica manifesta clinic determinata de metformina apare in 50% din cazuri.
In cazul suspectarii instalarii acidozei lactice sau daca pacientul are antecedente de supradozaj cu clorhidrat de metformina, de exemplu in scop de suicid, este necesara internarea de urgenta in spital.
Tratamentul
Hemodializa este metoda cea mai eficace pentru eliminarea acidului lactic si a metforminei. Tratamentul simptomatic trebuie sa se axeze pe stabilizarea circulatorie, restabilirea echilibrului acido-bazic si tratamentul hipoxiei. Diagnosticul trebuie confirmat prin masurarea concentratiei plasmatice de metformina si acid lactic. Concentratia eritrocitara a metforminei reprezinta un indicator fidel al acumularii si in acest caz este necesara efectuarea hemodializei.
4. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
4.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: antidiabetice orale, biguanide.
Cod ATC: A10B A02
Metfogamma 500 are un efect de scadere a glicemiei eficace numai la pacientii cu diabet zaharat de tip II si nu are efect la pacientii sanatosi cu metabolism normal.
Clorhidratul de metformina are efect antihiperglicemic, care nu se bazeaza pe stimularea secretiei de insulina. Acest efect antihiperglicemiant se bazeaza pe mai multe mecanisme de actiune, a caror relevanta nu a fost inca pe deplin elucidata:
– cresterea utilizarii glucozei prin intensificarea captarii si oxidarii glucozei in tesutul adipos si muscular;
– scaderea productiei hepatice de glucoza, prin inhibarea gluconeogenezei;
– incetinirea absorbtiei intestinale de glucoza.
Eficacitatea clorhidratului de metformina depinde de prezenta unei concentratii minime de insulina. Se presupune ca metformina ar avea un efect minor asupra secretiei de insulina, cu toate acestea, semnificatia clinica este putin probabila.
Este posibil ca independent de aceste actiuni asupra metabolismului glucozei, tratamentul cu Metfogamma 500 sa aiba ca efect scaderea concentratiei plasmatice a trigliceridelor, precum si un efect antitrombotic.
4.2 Proprietati farmacocinetice
Dupa administrarea orala, metformina este numai partial absorbita; biodisponibilitatea este de 40-60%, la doze de 500 – 3000 mg metformina.
Concentratia plasmatica maxima (aproximativ 2 µg/ml sau 15 µmol) se atinge dupa aproximativ 2 ore de la administrare; dupa 6 ore, absorbtia este completa.
Practic, metformina nu se leaga de proteinele plasmatice.
Metformina se distribuie rapid, volumul aparent de distributie variaza intre 63 si 276 litri. Se presupune ca exista un compartiment profund de distributie in care metformina patrunde lent. Acumularea metforminei a fost observata in glandele salivare, in intestin, in rinichi si ficat.
Nu se cunoaste nimic despre metabolizarea metforminei; aceasta se excreta in totalitate pe cale renala.
Timpul mediu de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 1,5 – 4,5 ore; o cantitate mica (probabil cu originea in compartimentul profund de distributie) se excreta cu un timp de injumatatire de 8,9-19 ore.
Clearance-ul renal de aproximativ 350 – 550 ml/min indica o secretie tubulara activa. Capacitatea de eliminarea a metforminei este corelata cu clearance-ul creatininei. In cazul insuficientei renale, exista un potential de acumulare.
Biodisponibilitate
Un studiu comparativ de biodisponibilitate desfasurat in 1995 la 20 de subiecti, a furnizat urmatoarele rezultate:Produs medicamentos testat Produs medicamentos de referinta
Concentratie plasmatica maxima (Cmax): [µg/ml] 1,33 ± 0,26 1,27 ± 0,17
Timpul in care se atinge concentratia plasmatica maxima (tmax) [ore] 1,83 ± 0,35 1,88 ± 0,36
Aria de sub curba concentratie plasmatica in functie de timp (ASC 0 – 8 ): [µg ora/ml] 5,94 ± 1,73 6,16 ± 2,05
Rezultatele sunt prezentate ca valoare medie si deviatii standard.Concentratia plasmatica medie comparata cu cea a produsului medicamentos de referinta este prezentata sub forma unui grafic concentratie-timp.
4.3 Date preclinice de siguranta
Toxicitate acuta
Studiile efectuate la animale cu privire la toxicitatea acuta nu au aratat o susceptibilitate speciala.
Toxicitate cronica
Rezultatele studiilor de toxicitate cronica efectuate la sobolan (pana la 18 luni), caine (18 luni) si maimuta (2 ani) nu au aratat nici un efect toxic legat de substanta.
Carcinogenitate si mutagenitate
Pana in prezent, Metfogamma 500 a fost testat insuficient in ceea ce priveste potentialul mutagen. Studiile asupra carcinogenitatii pe culturi bacteriene nu au avut rezultate negative, iar studiile pe culturi de celule de mamifer au evidentiat in vitro o inducere a alterarilor cromozomiale. Semnificatia acestor rezultate este inca investigata.
Studiile pe termen lung efectuate la animale nu au aratat un potential carcinogen al clorhidratului de metformina.Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere
La dozele testate, clorhidratul de metformina nu a demonstrat teratogenitate la sobolan; doza pana la care nu s-a observat nici o reactie adversa de toxicitate embrio-fetala si asupra functiei de reproducere la femele este de 300 mg clorhidrat de metformina/kg si zi. Functia de reproducere masculina nu a fost afectata la doze mai mari de 600 mg clorhidrat de metformina/kg si zi. La iepure, clorhidratul de metformina administrat oral pana la doze de 140 mg clorhidrat de metformina/kg si zi nu a demonstrat nici un efect teratogen iar la soarece, nu a fost observat nici un astfel de efect la doze de pana la 600 mg clorhidrat de metformina/kg si zi (administrat prenatal si postnatal).
5. PROPRIETATI FARMACEUTICE
Lista excipientilor
Nucleu: amidonglicolat de sodiu, amidon de porumb, povidona, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu.
Film: hidroxipropilmetilceluloza, dioxid de titan (E 171), propilenglicol, Macrogol 6000, talc.
Producator:
Worwag Pharma
