Indicatii: Hipertensiune arteriala esentiala. Angina pectorala cronica stabila.
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
MIOCARVIL 6,25 mg, comprimate
Un comprimat contine carvedilol 6,25 mg
MIOCARVIL 12,5 mg, comprimate
Un comprimat contine carvedilol 12,5 mg
MIOCARVIL 25 mg, comprimate
Un comprimat contine carvedilol 25 mg
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat
MIOCARVIL 6,25 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de forma rotunda, de culoare alba sau aproape alba, cu diametrul de 7 mm, avand pe una din fete o linie mediana
MIOCARVIL 12,5 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de forma rotunda, de culoare alba sau aproape alba, cu diametrul de 9 mm, avand pe una din fete o linie mediana
MIOCARVIL 25 mg comprimate
Comprimate neacoperite, plate, de forma rotunda, de culoare alba sau aproape alba, cu diametrul de 12 mm, avand pe una din fete o linie mediana
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipertensiune arteriala esentiala. Angina pectorala cronica stabila.
Tratament adjuvant in insuficienta cardiaca stabila moderata pana la severa.
4.2 Doze si mod de administrare
Hipertensiune arteriala esentiala:
Miocarvil poate fi utilizat in tratamentul hipertensiunii arteriale in monoterapie sau in asociere cu alte antihipertensive, in special cu diuretice tiazidice. Se recomanda o doza zilnica unica, desi doza maxima recomandata pentru o priza este 25 mg, iar doza maxima zilnica este 50 mg.
Adulti:
Doza initiala recomandata este 12,5 mg o data pe zi, in primele doua zile. Apoi, tratamentul se continua cu doze de 25 mg pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta in continuare treptat la intervale de doua saptamani sau mai rar.
Varstnici:
Doza initiala recomandata in tratamentul hipertensiunii arteriale, este 12,5 mg o data pe zi, care poate fi suficienta pentru continuarea tratamentului. Totusi, daca raspunsul terapeutic nu este adecvat la aceasta doza, ulterior doza poate fi crescuta treptat la intervale de doua saptamani sau mai rar.
Angina pectorala cronica stabila
Adulti:
Doza initiala recomandata este 12,5 mg de doua ori pe zi, in primele doua zile. Apoi, tratamentul se continua cu doze de 25 mg de doua ori pe zi. Daca este necesar, doza poate fi crescuta in continuare, treptat, la intervale de doua saptamani sau mai rar. Doza maxima zilnica recomandata este 100 mg fractionata in doua prize (de doua ori pe zi).
Varstnici:
Doza initiala recomandata este 12,5 mg de doua ori pe zi. Ulterior, tratamentul se continua cu doza de 25 mg de doua ori pe zi, care este doza zilnica maxima recomandata.
Insuficienta cardiaca
Tratamentul insuficientei cardiace moderate pana la severe in asociere cu terapia conventionala/standard, cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice si/sau vasodilatatoare. Pacientul trebuie sa fie stabil clinic (fara modificari in clasele NYHA, fara spitalizare datorata insuficientei cardiace) si terapia standard trebuie sa fi fost stabila cel putin 4 saptamani inainte de initierea tratamentului. Mai mult, pacientul trebuie sa aiba o fractie de ejectie a ventriculului stang redusa, frecventa cardiaca trebuie sa fie > 50 batai pe minut si tensiunea arteriala sistolica > 85 mm Hg (vezi pct. 4.3).
Doza initiala este de 3,125 mg de doua ori pe zi, doua saptamani. Daca doza initiala este bine tolerata, doza de carvedilol poate fi crescuta la intervale de doua saptamani sau mai rar, la inceput pana la 6,25 mg de doua ori pe zi, apoi la 12,5 mg de doua ori pe zi si ulterior 25 mg de doua ori pe zi. Se recomanda cresterea dozei pana la cea maxima tolerata de pacient.
Doza maxima recomandata este de 25 mg administrata de doua ori pe zi, la pacientii cu greutatea corporala < de 85 kg si 50 mg de doua ori pe zi la pacientii cu greutatea corporala > de 85 kg, daca s-a dovedit ca insuficienta cardiaca nu este severa. O doza crescuta la 50 mg de doua ori pe zi trebuie administrata cu atentie sub supravegherea medicala stricta a pacientului.
La inceputul tratamentului sau in timpul cresterii dozei, poate sa apara o agravare tranzitorie a simptomelor insuficientei cardiace, in special la pacientii cu insuficienta cardiaca severa si/sau tratati cu doze mari de diuretice. In mod obisnuit aceasta nu impune intreruperea tratamentului, dar doza nu mai trebuie crescuta. Dupa inceperea tratamentului cu carvedilol sau dupa cresterea dozei, pacientul trebuie monitorizat de un medic/cardiolog. Inaintea fiecarei mariri a dozei, trebuie efectuata o
examinare pentru posibilele simptome de agravare a insuficientei cardiace sau pentru simptome de vasodilatatie excesiva (de exemplu functia renala, greutatea corporala, tensiunea arteriala, frecventa cardiaca si ritmul cardiac).
Tratamentul insuficientei cardiace agravate sau retentia de lichide se efectueaza prin cresterea dozei de diuretic, iar doza de carvedilol nu trebuie crescuta pana cand pacientul nu este stabilizat. Daca apare bradicardie sau in cazul prelungirii timpului de conducere AV, trebuie in primul rand monitorizata concentratia de digoxina. Ocazional poate fi necesara reducerea dozei de carvedilol sau intreruperea temporara a tratamentului. Chiar in aceste cazuri, cresterea treptata a dozelor de carvedilol poate fi continuata cu succes.
Daca terapia cu carvedilol este intrerupta pentru o perioada mai mare de doua saptamani, aceasta va trebui reinitiate cu doza de 3,125 mg de doua ori pe zi si crescuta gradat in concordanta cu recomandarile anterioare.
Insuficienta renala.
Doza trebuie determinata pentru fiecare pacient in parte, dar, luand in considerare parametrii farmacocinetici nu sunt dovezi ca este necesara ajustarea dozelor de carvedilol la pacientii cu insuficienta renala.
Disfunctii hepatice moderate. Poate fi necesara ajustarea dozelor.
Copii si adolescenti
Nu exista experienta privind utilizarea la copii si adolescenti.
Varstnici.
Pacientii varstnici pot fi mai sensibili la efectele carvedilolului si trebuie monitorizati cu atentie.
Similar altor beta-blocante si, in special, la pacientii cu afectiuni coronariane, intreruperea administrarii de carvedilol trebuie efectuata treptat (vezipct. 4.4).
Mod de administrare
Comprimatele nu trebuie luate cu alimente. Totusi, se recomanda ca la pacientii cu insuficienta cardiaca sa se administreze carvedilolul cu alimente pentru ca absorbtia medicamentului sa fie mai lenta si sa se reduca riscul aparitiei hipotensiunii arteriale ortostatice.
4.3 Contraindicatii
Insuficienta cardiaca clasa IV NYHA, care necesita tratament inotrop intravenos.
Bronhopneumopatie cronica obstructiva cu obstructie bronsica (vezi pct. 4.4).
Disfunctii hepatice semnificative clinic.
Astm bronsic.
Bloc atrioventricular grad doi sau trei.
Bradicardie severa (<50 batai pe minut).
Soc cardiogen.
Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial).
Hipotensiune arteriala severa (tensiune arteriala sistolica <85 mm Hg).
Acidoza metabolica.
Angina Prinzmetal.
Feocromocitom netratat.
Boli arteriale periferice severe.
Tratament intravenos concomitent cu verapamil sau diltiazem (vezi pct 4.5).
Alaptare.
Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienti.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Atentionarile de luat in considerare in special pentru pacientii cu insuficienta cardiaca.
Carvedilol trebuie administrat in principal in asociere cu diuretice, inhibitori ECA, digitalice si/sau vasodilatatoare. Terapia trebuie initiata numai daca pacientul a fost stabil cel putin 4 saptamani utilizand terapia conventionala. Pacientii decompensati trebuie sa fie reechilibrati. Pacientii cu insuficienta cardiaca severa, depletie de sare si de volum, varstnicii sau pacientii cu tensiune arteriala scazuta initial, trebuie monitorizati aproximativ 2 ore dupa prima doza sau dupa cresterea dozei avand in vedere ca poate sa apara hipotensiune arteriala. Hipotensiunea arteriala determinata de vasodilatatie excesiva este tratata initial prin reducerea dozei de diuretic. Daca este necesar, doza de carvedilol poate fi ulterior redusa sau intrerupta temporar. Doza de carvedilol nu trebuie crescuta din nou inainte ca simptomele datorate agravarii insuficientei cardiace sau vasodilatatiei sa fie controlate terapeutic.
S-a remarcat deteriorarea reversibila a functiei renale in timpul terapiei cu carvedilol la pacientii cu insuficienta cardiaca, cu tensiune arteriala scazuta (sistolica <100 mm Hg), boala coronariana ischemica si ateroscleroza generalizata si/sau afectare renala subiacenta. La pacientii cu insuficienta cardiaca cu acesti factori de risc, trebuie monitorizata functia renala in timpul cresterii dozei de carvedilol. Daca functia renala se deterioreaza semnificativ, trebuie redusa doza de carvedilol sau intrerupta administrarea acestuia.
In cursul administrarii concomitente de carvedilol si digitalice, trebuie avut in vedere ca atat digitalicele cat si carvedilolul prelungesc timpul de conducere atrioventriculara (vezi pct 4.5).
Alte atentionari cu privire la carvedilol si beta-blocante in general.
Pacientii cu bronhopneumopatie cronica obstructiva, care nu urmeaza tratament pe cale orala sau inhalatorie, trebuie sa nu utilizeze carvedilol decat daca beneficiul terapeutic depaseste riscul potential. Daca carvedilol este administrat unor astfel de pacienti, acestia trebuie sa fie monitorizati cu atentie cand se efectueaza initierea terapiei si cresterea treptata a dozelor. Doza de carvedilol trebuie redusa daca pacientii manifesta semne de obstructie bronsica in cursul tratamentului.
Carvedilol poate masca simptomele si semnele hipoglicemiei acute. Poate sa apara ocazional afectarea controlului glicemiei, in cazul utilizarii de carvedilol la pacientii cu diabet zaharat si insuficienta cardiaca. De aceea, este necesara monitorizarea atenta a pacientilor cu diabet zaharat la care se administreaza carvedilol, prin determinarea periodica a glicemiei si daca este necesar ajustarea medicatiei antidiabetice (vezi pct 4.5).
Carvedilol poate masca semnele si simptomele tireotoxicozei.
Carvedilol poate determina bradicardie. Daca exista o scadere a frecventei pulsului pana la mai putin de 55 batai pe minut si apar simptomele asociate bradicardiei, doza de carvedilol trebuie redusa.
Cand se utilizeaza carvedilol concomitent cu blocante ale canalelor de calciu cum sunt verapamilul si diltiazemul, sau alte antiaritmice, in special amiodarona, trebuie monitorizate tensiunea arteriala si EKG. Trebuie evitata administrarea concomitenta pe cale intravenoasa (vezi pct. 4.5).
Administrarea concomitenta de cimetidina trebuie facuta cu atentie avand in vedere ca pot creste efectele carvedilolului (vezi pct. 4.5).
Pacientii care poarta lentile de contact trebuie avertizati cu privire la posibilitatea reducerii secretiei lacrimare.
La pacientii cu reactii grave de hipersensibilitate in antecedente si a celor aflati in tratament de desensibilizare administrarea de carvedilol trebuie efectuata cu multa atentie , deoarece beta-blocantele pot creste atat sensibilitatea la alergeni cat si gravitatea reactiilor anafilactice. Trebuie
acordata atentie cand se administreaza beta-blocante la pacientii cu psoriazis, deoarece pot fi agravate reactiile tegumentare.
Deoarece carvedilolul este un beta-blocant vasodilatator, este mai putin de asteptat agravarea afectiunilor vasculare periferice decat in cazul beta-blocantelor conventionale. Totusi, exista o experienta clinica redusa la acest grup de pacienti. Aceasta ipoteza este, de asemenea, valabila si pentru pacientii cu sindrom Raynaud, dar la acestia simptomele pot fi exacerbate.
Pacientii ca metabolizatori lenti ai debrisoquinei, trebuie monitorizati atentpe perioada initierii terapiei (vezi pct. 5.2).
Avand in vedere experienta limitata, carvedilolul nu trebuie administrat pacientilor cu tensiune arteriala instabila sau secundara, hipotensiune arteriala ortostatica, afectiuni cardiace inflamatorii acute, obstructie a valvulelor sau a tractului de ejectie cu relevanta hemodinamica, stadiu final al bolii arteriale periferice, tratament concomitent cu antagonist ai receptorilor-a1 sau agonisti ai receptorilor.
Datorita actiunii sale dromotrop-negative, carvedilolul trebuie administrat cu atentie pacientilor cu bloc cardiac de grad I.
Beta-blocantele reduc riscul aritmiilor in caz de anestezie, cu toate ca si riscul de hipotensiune arteriala poate fi crescut. De aceea, trebuie acordata atentie in cazul utilizarii anumitor anestezice. Studiile mai noi sugereaza un beneficiu al beta-blocantelor in prevenirea morbiditatii perioperatorii si reducerea incidentei complicatiilor cardiace.
Similar altor beta-blocante, administrarea de carvedilol nu trebuie intrerupta brusc. Aceasta este valabila, in special, la pacientii cu boala coronariana ischemica. Terapia cu carvedilol trebuie intrerupta treptat pe parcursul a doua saptamani, de exemplu prin reducerea dozei zilnice la jumatate, la fiecare trei zile. Daca este necesar, in acelasi timp trebuie initiata terapia de inlocuire pentru a preveni agravarea anginei pectorale.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Antiaritmice: au fost remarcate cazuri izolate de tulburari de conducere, rar cu afectare hemodinamica, la pacientii care au utilizat carvedilol concomitent cu (forma orala) diltiazem, verapamil si/sau amiodarona. Similar altor beta-blocante, este necesara monitorizarea atenta a EKG si a tensiunii arteriale in cazul administrarii concomitente de blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului si diltiazemului, avand in vedere ca riscul de aparitie a tulburarilor de conducere AV sau al insuficientei cardiace este crescut (efect sinergic). Trebuie efectuata monitorizarea atenta in cazul administrarii concomitente de carvedilol si alte antiaritmice din clasa I sau amiodarona (pe cale orala). S-a raportat bradicardie, stop cardiac si fibrilatie ventriculara la scurt timp dupa initierea tratamentului cu beta-blocante la pacientii la care s-a administrat amiodarona. Exista riscul de insuficienta cardiaca in cazul administrarii concomitente pe cale intravenoasa de antiaritmice din clasa Ia sau Ic.
Tratamentul concomitent cu rezerpina, guanetidina, metildopa, guanfacina si inhibitori ai monamino-oxidazei (exceptand inhibitorii de MAO-B) poate determina accentuarea reducerii frecventei cardiace. Se recomanda monitorizarea semnelor vitale.
Dihidropiridine. Administrarea concomitenta de dihidropiridine si carvedilol trebuie efectuata sub supraveghere atenta avand in vedere ca s-a raportat insuficienta cardiaca si hipotensiune arteriala severa.
Nitrati. Creste efectul hipotensor.
Glicozide cardiotonice. S-a constatat o crestere a concentratiei digoxinei la starea de echilibru cu aproximativ 16% si a digitoxinei cu aproximativ 13% la pacientii hipertensivi, in cazul utilizarii concomitente de carvedilol si digoxina. Cand se initiaza, se intrerupe sau se ajusteaza tratamentul cu carvedilol, se recomanda monitorizarea concentratiilor plasmatice de digoxina.
Alte medicamente antihipertensive. In cazul administrarii concomitente, carvedilol poate potenta efectele altor antihipertensive (de exemplu antagonisti ai a1-receptorilor) si ale medicamentelor cu efect antihipertensiv secundar cum sunt barbituricele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, vasodilatatoarele si alcoolul etilic.
Ciclosporina. Concentratia plasmatica de ciclosporina este crescuta cand se asociaza carvedilol. Se recomanda monitorizarea atenta a concentratiilor plasmatice de ciclosporina.
Antidiabetice incluzand insulina. Poate fi intensificat efectul de reducere a glicemiei exercitat de insulina si antidiabeticele orale. Simptomele hipoglicemiei pot fi mascate. La pacientii diabetici este necesara monitorizarea glicemiei cu regularitate.
Clonidina. Cand se efectueaza intreruperea administrarii de carvedilol asociat cu clonidina, carverdilolul trebuie intrerupt cateva zile inainte de reducerea treptata a dozei de clonidina.
Anestezice inhalatorii. In cazul anesteziei, trebuie acordata atentie posibilelor interactiuni cu efect inotrop negativ si hipotensor in cazul asocierii de carvedilol si anestezice.
AINS, estrogeni si corticosteroizi. Efectul antihipertensiv exercitat de carvedilol este redus prin retentia de apa si sodiu.
Medicamente care induc sau inhiba enzimele citocromului P 450. Pacientii tratati cu medicamente care induc (de exemplu rifampicina si barbituricele) sau inhiba (de exemplu cimetidina, ketoconazol, fluoxetina, haloperidol, verapamil, eritromicina) enzimele citocromului P 450 trebuie monitorizati cu atentie in cursul tratamentului concomitent cu carvedilol avand in vedere ca, concentratia serica de carvedilol poate fi redusa de inductorii enzimatici si crescuta de inhibitorii enzimatici.
Simpatomimetice cu efecte alfa-mimetice si beta-mimetice. Exista risc de hipertensiune arteriala si bradicardie excesiva.
Ergotamina. Accentuarea vasoconstrictiei.
Blocante neuromusculare. Accentuarea blocului neuromuscular.
4.6 Sarcina si alaptarea
Utilizarea carvedilolului in cursul sarcini si al alaptarii nu este recomandata.
Nu s-au demonstrat pentru carvedilol efecte teratogene in studiile la animale, dar sunt insuficiente date clinice privind siguranta la femeile gravide (vezi pct. 5.3).
Beta-blocantele reduc pperfuzia placentara care, poate determina deces fetal intrauterin si nastere imatura si prematura. In plus, pot sa apara la fat si nou nascut reactii adverse (in special hipoglicemie, bradicardie, depresie respiratorie si hipotermie). Exista un risc crescut de complicatii cardiace si pulmonare la nou nascut si in perioada postnatala. Carvedilol poate fi utilizat de femeile gravide numai daca beneficiul potential pentru mama depaseste riscul potential pentru fat/nou nascut. Tratamentul trebuie oprit 2-3 zile inainte de data cand este asteptata nasterea. Daca intreruperea nu este posibila noul nascut trebuie monitorizat primele 2-3 zile de viata.
Carvedilol este lipofil si in concordanta cu studiile la mamifere, carvedilolul si metabolitii sai se excreta prin laptele matern si, de aceea, mamele care primesc carvedilol nu trebuie sa alapteze.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Carvedilol are influenta mica asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La unele persoane vigilenta poate fi redusa in special in perioada initierii tratamentului sau a ajustarii dozelor.
4.8 Reactii adverse
Reactiile adverse apar in special la inceputul tratamentului.
Reactii adverse la pacienti cu insuficienta cardiaca, raportate din studii clinice.
Insuficienta renala acuta si tulburarile functiei renale la pacientii cu ateroscleroza generalizata si/sau functie renala redusa au fost reactii adverse rare. Frecventa reactiilor adverse nu este dependenta de doza, cu exceptia ametelilor, tulburarilor de vedere, bradicardiei si agravarea insuficientei cardiace.
Contractilitatea cordului poate sa se reduca in cursul cresterii treptate a dozelor, dar aceasta situatie este rara.
Reactii adverse la pacienti cu hipertensiune arteriala si angina pectorala, care au fost raportate din studii clinice.
Profilul reactiilor adverse la pacientii cu hipertensiune arteriala si angina pectorala este similar celui observat la pacientii cu insuficienta cardiaca. Totusi, la pacientii cu hipertensiune arteriala si angina pectorala frecventa reactiilor adverse este mai redusa.
Reactiile adverse foarte rare includ angina pectorala, bloc AV si exacerbarea simptomelor la pacientii cu claudicatie intermitenta sau sindrom Raynaud.
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale. S-a observat dispnee de tip astmatiform la pacientii cu teren predispozant.
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat. Au fost raportate rar reactii tegumentare variate (de exemplu exantem alergic, urticarie, prurit si reactii asemanatoare lichenului plan). Pot sa apara leziuni tegumentare psoriazice sau se pot agrava cele deja existente.
Beta blocantele neselective pot, in mod special, sa duca la transformarea unui diabet zaharat latent in diabet zaharat manifest, la agravarea diabetului zaharat manifest si la alterarea controlului glicemic. De asemenea, in cursul tratamentului cu carvedilol este posibil sa apara, desi nu frecvent, tulburari usoare ale echilibrului metabolismului glucidic.
4.9 Supradozaj
Simptome. Supradozajul poate determina hipotensiune arteriala grava, bradicardie, insuficienta cardiaca, soc cardiogen si stop cardiac. Pot aparea, de asemenea, tulburari respiratorii, bronhospasm, varsaturi, reducerea starii de constienta si convulsii.
Tratament. In plus fata de procedurile standard de tratament, semnele vitale trebuie monitorizate, si daca este necesar, corectate functiile vitale intr-o unitate de terapie intensiva. Se instituie urmatoarele masuri de sustinere:
Atropina: 0,5 – 2 mg intravenos (pentru tratamentul bradicardiei severe).
Glucagon: initial 1-10 mg intravenos, urmat daca este necesar, de o perfuzie lenta timp de 2 – 5 ore (pentru a mentine functia cardiaca).
Simpatomimetice in concordanta cu eficacitatea acestora si greutatea corporala a pacientului: dobutamina, isoprenalina sau adrenalina.
Daca simptomul predominant al supradozajului este vasodilatatia periferica, trebuie sa se administreze pacientului noradrenalina sau etilefrina. Trebuie monitorizata permanent functia circulatorie a pacientului.
Daca pacientul prezinta bradicardie care nu raspunde la tratament farmacologic, trebuie implantat pacemaker. Pentru tratamentul bronhospasmului, pacientului trebuie sa i se administreze simpatomimetice (sub forma de aerosol sau intravenos, daca se remarca ca aerosolul nu produce un efect adecvat) sau terapie cu teofilina administrata intravenos. Daca pacientul are convulsii, poate fi administrat diazepam sub forma de injectie intravenoasa lenta.
Carvedilolul se leaga in proportie mare de proteinele plasmatice. De aceea, nu poate fi eliminat prin dializa.
Important! In cazurile severe de supradozaj cand pacientul este in soc, tratamentul de sustinere a functiilor vitale trebuie continuat o perioada suficienta, avand in vedere ca eliminarea si redistribuirea carvedilolului este posibil sa fie mai lenta decat in situatii normale. Durata tratamentului depinde de gravitatea supradozajului; tratamentul de sustinere trebuie continuat pana la stabilizarea starii pacientului.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente alfa-si beta-blocante, codul ATC: C07AG02
Carvedilol este un beta-blocant vasodilatator neselectiv, care reduce rezistenta vasculara periferica prin blocarea selectiva a receptorilor alfa1 si determina blocarea sistemului renina angiotensina prin blocarea neselectiva a beta receptorilor. Activitatea reninei plasmatice este redusa si retentia de lichide este rara.
Carvedilol nu are o activitate simpatomimetica intrinseca (ASI). Similar propranololului are proprietati de stabilizare a membranei.
Carvedilol este un compus racemic din doi stereoizomeri. S-a constatat ca ambii enantiomeri au actiune blocanta alfa-adrenergica pe modelele animale. Blocarea neselectiva a adrenoceptorilor beta1 si beta2 este atribuita in majoritate enantiomerului S(-).
Proprietatile antioxidante ale carvedilolului si ale metabolitilor sai au fost demonstrate in vitro si in vivo prin studii la animale si in vitro pe un numar de tipuri de celule umane.
La pacientii hipertensivi, o reducere a tensiunii arteriale nu este asociata cu o crestere concomitenta a rezistentei periferice, asa cum se remarca in cazul beta-blocantelor pure. Frecventa cardiaca este usor scazuta. Volumul bataie ramane neschimbat. Fluxul sanguin renal si functia renala raman normale, ca si fluxul sanguin periferic, de aceea, este rar remarcata racirea extremitatilor observata des in cazul utilizarii beta-blocantelor. La pacientii hipertensivi carvedilolul creste concentratia de norepinefrina plasmatica.
In cazul tratamentelor prelungite la pacientii cu angina pectorala, s-a constatat ca, carvedilolul are efect antiischemic si de ameliorare a durerii. Studiile hemodinamice au demonstrat ca, carvedilolul reduce pre- si post-sarcina ventriculara. La pacientii cu disfunctie ventriculara stanga sau insuficienta cardiaca congestiva, carvedilol a avut efect favorabil asupra hemodinamicii si fractiei de ejectie si dimensiunilor ventriculului stang.
Carvedilol nu a avut efect negativ asupra profilului lipidelor serice sau electrolitilor. Procentul de HDL (lipoproteine cu densitate mare) si LDL (lipoproteine cu densitate mica) a ramas normal.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Descriere generala: Biodisponibilitatea absoluta dupa administrarea de carvedilol pe cale orala este de aproximativ 25%. Concentratia plasmatica maxima este atinsa la aproximativ o ora dupa administrare. Exista o corelare lineara intre doza si concentratia plasmatica. La pacientii cu hidroxilare lenta a debrisoquinei, concentratia plasmatica de carvedilol creste de pana la 2 -3 ori comparativ cu cei care metabolizeaza rapid debrisoquina. Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea desi se prelungeste timpul pana la realizarea concentratiei plasmatice maxime. Carvedilol este un compus intens lipofil. Aproximativ 98% pana la 99% din carvedilol se leaga de proteinele plasmatice. Volumul sau de distributie este de aproximativ 2 l/kg. Dupa administrare pe cale orala, efectul de primul pasaj hepatic este de aproximativ 60 -70%.
Timpul mediu de injumatatire prin eliminare al carvedilolului variaza de la 6 la 10 ore. Clearance-ul plasmatic este aproximativ 590 ml/min. Eliminarea se face, in principal, pe cale biliara. In principal carvedilolul se excreta pe cale fecala. O cantitate foarte mica se elimina pe cale renala sub forma de metaboliti.
Carvedilolul este intens metabolizat in diversi metaboliti, care se elimina in principal prin bila. Carvedilolul este metabolizat la nivel hepatic in principal prin oxidarea inelului aromatic si glucuronoconjugare. Demetilarea si hidroxilarea la nivelul inelului fenolic determina formarea a trei metaboliti activi cu efect vasodilatator. Acesti trei metabolitiau un efect vasodilatator slab in comparatie cu carvedilolul. Pe baza studiilor preclinice, metabolitul 4`- hidroxifenol are activitate beta-blocanta de 13 ori mai puternica decat carvedilolul. Totusi, concentratiile metabolitilor la om sunt de aproximativ 10 ori mai reduse decat acelea ale carvedilolului. Doi din metabolitii hidroxicarbazol ai carvedilolului sunt antioxidant foarte puternici, cu o potenta mai mare de 30 -80 de ori decat a carvedilolului.
Proprietati la pacienti. Farmacocinetica carvedilolului este influentata de varsta; concentratia plasmatica de carvedilol este cu aproximativ 50% mai mare la varstnici comparativ cu cea de la subiectii tineri. Intr-un studiu la pacienti cu ciroza hepatica, biodisponibilitatea carvedilolului a fost de patru ori mai mare, concentratia plasmatica maxima de cinci ori mai mare si volumul de distributie de trei ori mai mare decat la subiectii sanatosi. La unii pacienti hipertensivi cu insuficienta renala moderata (clearance-ul creatininei 20-30 ml/min) sau severa (clearance-ul creatininei <20 ml/min), s-a constatat o crestere a concentratiei plasmatice de carvedilol de aproximativ 40 -55% comparativ cu pacientii cu functie renala normala. Totusi a existat o mare variabilitate intre rezultate.
5.3 Date preclinice de siguranta
Carvedilolul nu a fost teratogen la sobolan si iepure. Efecte embrio/fetotoxice au aparut la iepuri la concentratii ale dozelor care nu au produs toxicitate.
Testele standard in vitro si in vivo nu au evidentiat pentru carvedilol nici un potential mutagen sau cancerigen relevant.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Celuloza microcristalina Croscarmeloza sodica Ulei hidrogenat din seminte de bumbac Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A se pastra la temperaturi sub 250 C, in ambalajul original.
6.5 Natura si continutul ambalajului
MIOCARVIL 6,25 mg
Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a cate 15 comprimate Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a cate 15 comprimate
MIOCARVIL 12,5 mg MIOCARVIL 25 mg
Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate Cutie cu 100 blistere din PVC/Al a cate 10 comprimate
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
S.C. LaborMed Pharma S.A.,
Splaiul Independentei nr. 319 E, sector 6, Bucuresti, Romania
