- Indicatii: Spiriva 18 micrograme este un bronhodilatator indicat in tratamentul de intretinere al bronhopneumopatiei cronice obstructive (BPCO).
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare capsula contine tiotropiu 18 micrograme (sub forma de bromura de tiotropiu monohidrat 22,5 micrograme).
Doza eliberata (doza care se elibereaza prin aplicatorul bucal al dispozitivului HandiHaler) este de 10 micrograme tiotropium.
Excipient: lactoza monohidrat 5,4775 mg
3. FORMA FARMACEUTICA
Capsula cu pulbere de inhalat
Capsule cu capac si corp de culoare verde deschis opac, inscriptionate cu cerneala neagra cu sigla companiei pe capac si cu „ TI 01″ pe corp si continand pulbere de culoare alba.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Spiriva 18 micrograme este un bronhodilatator indicat in tratamentul de intretinere al bronhopneumopatiei cronice obstructive (BPCO).
4.2 Doze si mod de administrare
Adulti
Doza de bromura de tiotropiu recomandata se administreaza prin inhalarea continutului unei capsule, o data pe zi, zilnic, utilizand dispozitivul de inhalare HandiHaler, in acelasi moment al zilei. Nu trebuie depasita doza recomandata. Capsula de bromura de tiotropiu nu trebuie inghitita. Bromura de tiotropiu trebuie inhalata numai cu dispozitivul HandiHaler.
Instructiuni privind manipularea si administrarea medicamentului
Dispozitivul HandiHaler a fost special conceput pentru Spiriva. Nu trebuie utilizat pentru administrarea nici unui alt medicament. Dispozitivul HandiHaler se poate utiliza pentru administrarea medicamentului timp de cel mult un an.
Dispozitivul HandiHaler
1. Capacul de protectie impotriva prafului
2. Aplicatorul bucal
3. Baza
4. Dispozitivul pentru perforare
5. Camera centrala
1. Pentru a debloca capacul de protectie impotriva prafului, se apasa dispozitivul pentru perforare pana la capat, care apoi se elibereaza.
2. Se deschide complet capacul de protectie impotriva prafului, prin impingerea lui in sus. Apoi se deschide aplicatorul bucal prin impingerea lui in sus.
3. Se scoate o capsula Spiriva din blister (numai inainte de administrare) Si se pune in camera centrala (5), ca in imagine. Nu are importanta modul in care este pusa capsula in camera.
4. Se inchide strans aplicatorul bucal pana se aude un clic, lasand deschis capacul de protectie impotriva prafului.
5. Se tine dispozitivul HandiHaler cu aplicatorul bucal in sus Si se apasa numai odata complet dispozitivul de perforare, care apoi se elibereaza.
Astfel se perforeaza capsula si se permite eliberarea medicamentului pentru inhalare.
6. Se expira complet.
Important: trebuie evitata expirarea in aplicatorul bucal.
7. Se introduce aplicatorul bucal al dispozitivului HandiHaler in gura si se strang ferm buzele in jurul lui. Se mentine capul in pozitie verticala si se inspira incet si profund, dar suficient de puternic, pentru a auzi sau simti vibratia capsulei.
Se inspira pana ce plamanii sunt plini cu aer; apoi se tine respiratia cat mai mult posibil si, in acelasi timp, se scoate dispozitivul HandiHaler din gura. Se reia respiratia normala.
Se repeta etapele 6 si 7 inca o data, pana la golirea completa a capsulei.
8. Se deschide inca odata aplicatorul bucal. Se indeparteaza capsula utilizata si se arunca. Se inchid aplicatorul bucal si capacul de protectie impotriva prafului in vederea pastrarii dispozitivului HandiHaler.
Cum se curata dispozitivul HandiHaler
Dispozitivul HandiHaler se curata o data pe luna. Se deschid capacul de protectie si aplicatorul bucal. Apoi se deschide baza prin impingerea dispozitivului de perforare. Se curata intregul dispozitiv cu apa calda, pentru indepartarea oricarei urme de pulbere. Se usuca dispozitivul HandiHaler in intregime, tamponand excesul de apa cu un servetel de hartie si apoi se usuca, lasand capacul de protectie, aplicatorul bucal si baza deschise. Uscarea dureaza 24 ore, astfel incat trebuie curatat bine dispozitivul dupa utilizare pentru a fi pregatit pentru urmatoarea doza. La nevoie, exteriorul aplicatorului bucal poate fi curatat cu o carpa umeda, dar nu in exces.
Instructiuni pentru deschiderea blisterului
A. Se separa cele doua portiuni ale blisterului, prin rupere de-a lungul zonei perforate.
B. Se inlatura folia din spatele blisterului (doar imediat inainte de utilizare), utilizand capatul prevazut pentru aceasta, pana ce capsula se vede in intregime.
C.
Daca din greSeala o a doua capsula intra in contact cu aerul, aceasta nu mai poate fi utilizata.
Se scoate capsula.
Capsula Spiriva contine numai o mica cantitate de pulbere Si de aceea capsula este umpluta doar partial.
Grupe speciale de pacienti
Pacientii varstnici pot administra bromura de tiotropiu in doza recomandata la adulti.
Pacientii cu insuficienta renala pot administra bromura de tiotropiu in doza recomandata. Pentru pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance-ul creatininei < 50 ml/min, vezi pct. 4.4 si pct. 5.2).
Pacientii cu insuficienta hepatica pot administra bromura de tiotropiu in doza recomandata (vezi pct.
5.2).
Copii: deoarece la copii nu a fost stabilita siguranta si eficacitatea administrarii bromurii de tiotropiu pulbere de inhalat, medicamentul nu trebuie administrat la pacienti cu varsta sub 18 ani.
4.3 Contraindicatii
Hipersensibilitate la bromura de tiotropiu, atropina sau medicamente inrudite, cum sunt ipratropiu sau oxitropiu sau la oricare dintre excipienti.
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Bromura de tiotropiu, fiind un bronhodilatator indicat in tratamentul de intretinere, cu administrare o data pe zi, nu trebuie administrata pentru tratamentul initial al episoadelor acute de bronhospasm, de exemplu in tratamentul de urgenta.
Dupa administrarea pulberii pentru inhalat de bromura de tiotropiu, pot sa apara reactii de hipersensibilitate imediata.
Datorita actiunii anticolinergice, bromura de tiotropiu trebuie utilizata cu precautie la pacientii cu glaucom cu unghi ingust, hipertrofie de prostata sau obstructie a colului vezicii urinare (vezi pct. 4.8).
Medicamentele administrate inhalator pot determina bronhospasm indus prin inhalare.
Deoarece concentratia plasmatica creste cu scaderea functiei renale, la pacientii cu insuficienta renala moderata pana la severa (clearance al creatininei < 50 ml/min) bromura de tiotropiu trebuie administrata numai daca beneficiul terapeutic asteptat depaseste riscul potential. Nu exista experienta pe termen lung la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 5.2).
Pacientii trebuie avertizati sa evite ca pulberea pentru inhalare sa le intre in ochi. Ei trebuie informati ca acest lucru poate precipita sau agrava glaucomul cu unghi ingust, durerile sau disconfortul ocular, vederea incetosata temporar, halourile sau imaginile colorate asociate cu inrosirea ochilor, datorita congestiei conjunctivale si edemului cornean. La aparitia oricarei asocieri ale acestor simptome oculare, pacientii trebuie sa intrerupa administrarea de bromura de tiotropiu si sa se adreseze imediat unui medic specialist.
Xerostomia, care a fost observata in cursul tratamentului cu anticolinergice, poate fi asociata cu cariile dentare, in cazul tratamentelor indelungate.
Bromura de tiotropiu nu trebuie utilizata mai frecvent de o data pe zi (vezi pct. 4.9).
Deoarece contine lactoza, pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Desi nu s-au efectuat studii speciale privind interactiunile medicamentoase, pulberea de inhalat continand bromura de tiotropiu a fost utilizata concomitent cu alte medicamente, fara dovada clinica a interactiunilor medicamentoase. Aceste medicamente includ bronhodilalatoare simpatomimetice, metilxantine si glucocorticoizi administrati pe cale inhalatorie sau orala, utilizate in general in tratamentul BPCO.
Administrarea bromurii de tiotropiu impreuna cu alte medicamente continand anticolinergice nu a fost studiata si, de aceea, nu se recomanda.
4.6 Sarcina si alaptarea
Nu sunt disponibile date clinice adecvate referitoare la administrarea bromurii de tiotropiu la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere, asociate cu efecte toxice materne (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaste riscul potential la om. De aceea, bromura de tiotropiu trebuie administrata in timpul sarcinii numai daca este recomandata in mod special.
Nu se cunoaste daca bromura de tiotropiu este excretata in laptele matern. Desi studiile la rozatoare au demonstrat ca bromura de tiotropiu este excretata in laptele matern in cantitati mici, nu se recomanda utilizarea bromurii de tiotropiu in timpul alaptarii. Bromura de tiotropiu este un compus cu actiune prelungita. Decizia de a continua/intrerupe tratamentul sau de a continua/intrerupe alaptarea in timpul administrarii bromurii de tiotropiu, trebuie luata tinand cont de beneficiul alaptarii la fat si de beneficiul administrarii bromurii de tiotropiu la femeie.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele tratamentului asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
Frecventa aparitiei ametelii, vederii incetosate sau cefaleei poate influenta capacitatea de a conduce vehicule si de a folosi utilaje.
4.8 Reactii adverse
a) Generalitati
Multe dintre reactiile adverse mentionate pot fi atribuite efectelor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. In studiile clinice controlate, cea mai frecvent raportata reactie adversa a fost xerostomia, care a aparut la aproximativ 3% dintre pacienti.
b) Tabelul reactiilor adverse
Frecventa atribuita aparitiei reactiilor adverse mentionate mai jos se bazeaza pe frecventa primara a reactiilor adverse (adica evenimente atribuite bromurii de tiotropiu de catre investigator) observata la grupul tratat cu bromura de tiotropiu (5437 pacienti) pe baza datelor colectate din 19 studii clinice controlate cu placebo cu o durata de tratament variind de la patru saptamani pana la un an.
Conventia MedDRA privind termenii utilizati Frecventa1
Tulburari ale sistemului nervos
Ameteli Mai putin frecvente
Cefalee Mai putin frecvente
Tulburari ale gustului Mai putin frecvente
Tulburari oculare
Vedere incetosata Rare
Cresterea tensiunii intraoculare Rare
Glaucom Cu frecventa necunoscuta*
Tulburari cardiace
Tahicardie Rare
Palpitatii Rare
Tahicardie supraventriculara Cu frecventa necunoscuta*
Fibrilatie atriala Cu frecventa necunoscuta*
Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale
Bronhospasm Mai putin frecvente
Tuse Mai putin frecvente
Faringita si alte iritatii la locul de aplicare Mai putin frecvente
Disfonie Mai putin frecvente
Epistaxis Rare
Sinuzita Cu frecventa necunoscuta*
Tulburari gastro-intestinale
Xerostomie Frecvente
Candidoza orala Mai putin frecvente
Greata Mai putin frecvente
Boala de reflux gastro-esofagian Rare
Constipatie Rare
Carii dentare Cu frecventa necunoscuta*
Disfagie Cu frecventa necunoscuta*
Obstructie intestinala, incluzand ileus paralitic Cu frecventa necunoscuta*
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat, Tulburari
ale sistemului imunitar:
Eruptie cutanata tranzitorie Rare
Urticarie Rare
Prurit Rare
Alte reactii de hipersensibilitate (inclusiv reactii de hipersensibilitate imediata) Rare
Edem angioneurotic Cu frecventa necunoscuta*
Tulburari renale si ale cailor urinare
Disurie Rare
Retentie urinara Rare
Infectia tractului urinar
•> Rare
1 foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 si <1/10); mai putin frecvente (>1/1000 si <1/100); rare (>1/10000 si <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecventa necunoscuta (care nu poate fi estimata din datele disponibile), pe baza conventiei MedDRA privind frecventa.
* evenimente care nu au fost atribuite bromurii de tiotropiu de catre investigator la 5437 pacienti tratati cu tiotropiu; totusi, evenimentele sunt considerate reactii adverse legate de administrarea bromurii de tiotropiu.
c) Informatii care caracterizeaza reactiile individuale severe si/sau reactiile adverse frecvente
Cea mai frecventa reactie adversa de tip anticolinergic raportata la pacienti cu BPCO a fost uscaciunea gurii. In majoritatea cazurilor, xerostomia a fost o reactie adversa usoara. In general, xerostomia a aparut dupa 3 – 5 saptamani de tratament si se remite pe parcursul continuarii administrarii bromurii de tiotropiu. Xerostomia a determinat intreruperea tratamentului la 3 din 906 pacienti (0,3% dintre pacientii tratati) cuprinsi in studii cu durata de un an.
Reactiile adverse severe atribuite efectelor anticolinergice, includ constipatia si obstructia intestinala, incluzand ileusul paralitic, precum si retentia urinara, desi, din rezultatele cumulate provenind din studii clinice controlate efectuate la grupul de 5437 pacienti, nici una dintre acestea nu a fost atribuita administrarii bromurii de tiotropiu.
d) Reactii adverse caracteristice ale clasei farmacologice
Mai multe sisteme si functii ale organelor sunt sub controlul sistemului nervos parasimpatic si, de aceea, pot fi influentate de medicamente anticolinergice. Posibilele evenimente adverse, atribuite efectelor anticolinergice sistemice, includ xerostomie, uscaciunea gatului, cresterea frecventei cardiace, vedere incetosata, tensiune intraoculara crescuta, glaucom, dificultati de urinare, retentie urinara si constipatie. Retentia urinara s-a observat in general la pacientii varstnici, cu factori favorizanti (de exemplu hipertrofie de prostata).
Similar tuturor medicamentelor administrate pe cale inhalatorie, bromura de tiotropiu poate sa determine prin inhalare, bronhospasm. La pacientii tratati cu bromura de tiotropiu au fost observate, de asemenea, fenomene iritative locale la nivelul cailor respiratorii superioare.
Odata cu inaintarea in varsta poate sa apara o frecventa crescuta de aparitie a xerostomiei si constipatiei.
4.9 Supradozaj
Dozele mari de tiotropina pot determina semne si simptome anticolinergice.
Totusi, nu au existat reactii adverse anticolinergice sistemice dupa inhalarea unei singure doze de pana la 340 micrograme bromura de tiotropiu de catre voluntarii sanatosi. In plus, in afara de xerostomie, la voluntarii sanatosi nu s-au observat alte reactii adverse relevante in cazul inhalarii de doze de pana la 170 micrograme bromura de tiotropiu o data pe zi, timp de 7 zile. Intr-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienti cu BPCO tratati cu o doza maxima zilnica de 43 micrograme bromura de tiotropiu timp de patru saptamani, nu s-au observat reactii adverse semnificative.
Intoxicatia acuta datorata ingestiei accidentale a capsulelor de bromura de tiotropiu este putin probabila, datorita biodisponibilitatii mici dupa administrare pe cale orala.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: alte medicamente pentru tratamentul bolilor obstructive ale cailor respiratorii, inhalatorii, anticolinergice, codul ATC: R03BB04.
Bromura de tiotropiu este un antagonist specific al receptorilor muscarinici, cu actiune prelungita, numit adesea in medicina clinica-anticolinergic. Prin legarea de receptorii muscarinici din musculatura neteda de la nivelul bronhiilor, bromura de tiotropiu inhiba efectele colinergice (bronhoconstrictoare) ale acetilcolinei, eliberata din terminatiile parasimpatice. Are o afinitate similara pentru subtipurile de receptori muscarinici M1-M5. La nivelul cailor respiratorii, bromura de tiotropiu antagonizeaza competitiv si reversibil receptorii M3, determinand relaxare musculara. Efectul este dependent de doza si dureaza mai mult de 24 ore. Durata lunga a efectului pare sa se datoreze disocierii sale foarte lente de pe receptorii M3, dovedind un timp de injumatatire prin disociere semnificativ mai lung decat al ipratropiului. Fiind un compus anticolinergic N-cuaternar, dupa administrare pe cale inhalatorie bromura de tiotropiu are actiune topica (la nivelul bronhiilor), demonstrand un interval terapeutic acceptabil inaintea aparitiei posibilelor efecte anticolinergice sistemice. Efectul bronhodilatator este in primul rand un efect local (la nivelul cailor respiratorii), nu unul sistemic. Disocierea de pe receptorii M2 este mai rapida decat de pe receptorii M3, ceea ce evidentiaza in studiile functionale in vitro selectivitatea (controlata cinetic) mai mare pentru M3 fata de M2. Potenta mare si disocierea lenta de pe receptori se coreleaza clinic cu efectul brohodilatator semnificativ si de lunga durata la pacientii cu BPCO.
Electrocardiograma: intr-un studiu care a urmarit modificarile intervalului QT, efectuat la 53 voluntari sanatosi, administrarea a 18 micrograme bromura de tiotropiu, respectiv 54 micrograme bromura de tiotropiu (de exemplu de 3 ori doza terapeutica), cu durata de 12 zile, nu a prelungit intervalul QT pe
ECG.
Programul de dezvoltare clinica a inclus patru studii cu durata de un an si doua studii de sase luni, randomizate, dublu-orb, efectuate la 2663 pacienti (1308 pacienti tratati cu bromura de tiotropiu). Programul de un an a constat in doua studii controlate cu placebo si doua studii controlate cu ipraptropiu. Cele doua studii de sase luni au fost fiecare controlate cu salmeterol si placebo. In aceste studii s-a facut evaluarea functiei respiratorii, dispneei, exacerbarilor si a calitatii vietii, raportata la starea de sanatate.
In studiile anterior mentionate, in care bromura de tiotropiu s-a administrat o data pe zi, s-a evidentiat ameliorarea semnificativa a functiei plamanului (volum expirator fortat intr-o secunda, FEV1 si capacitatea vitala fortata, CVF) in decurs de 30 minute dupa prima doza, care s-a mentinut 24 ore. Starea de echilibru farmacodinamic a fost atinsa in decurs de o saptamana, cu efect brohodilatator maxim observat din a treia zi. Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ PEFR (rata debitul expirator de varf) dimineata si seara, determinat dupa datele din fisa zilnica a pacientului. Efectele bronhodilatatoare ale bromurii de tiotropiu s-au mentinut pe o perioada de administrare de un an, fara a se evidentia instalarea tolerantei.
Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo efectuat la 105 pacienti cu BPCO a demonstrat ca efectul bronhodilatator s-a mentinut un interval de 24 ore comparativ cu placebo, indiferent daca medicamentul a fost administrat dimineata sau seara.
In studii de lunga durata (6 luni si 1 an) s-au demonstrat urmatoarele efecte asupra sanatatii:
Bromura de tiotropiu a ameliorat semnificativ dispneea (evaluata utilizand Indexul privind dispneea tranzitorie). Aceasta ameliorare s-a mentinut pe durata perioadei de tratament.
Efectul asupra ameliorarii dispneei de efort a fost investigat in cadrul a doua studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo la 433 pacienti cu BPOC moderat pana la sever. In aceste studii, dupa sase saptamani de tratament cu Spiriva s-a ameliorat semnificativ cu 19,7 % (studiul A: 640 secunde cu Spiriva comparativ cu 535 secunde cu placebo, comparativ cu timpul initial de baza de 492 secunde) si respectiv cu 28,3% (studiul B: 741 secunde cu Spiriva comparativ cu 577 secunde cu
placebo, comparativ cu timpul initial de 537 secunde) timpul de anduranta la efort (timpul pana la aparitia simptomelor care limiteaza efortul-cicloergometrie la 75% din capacitatea maxima de efort).
Intr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus 1829 pacienti cu BPOC moderat pana la sever, bromura de tiotropium a redus semnificativ statistic proportia pacientilor care au manifestat exacerbari ale BPOC-ului (32,2% pana la 27,8%) si a redus semnificativ statistic numarul cazurilor de exacerbari cu 19% (1,05 pana la 0,85 evenimente/pacient/an de expunere). In plus, 7,0% din pacientii tratati cu bromura de tiotropiu si 9,5% din pacientii tratati cu placebo au fost spitalizati datorita unei exacerbari a BPOC-ului (p=0,056). Numarul spitalizarilor datorate BPOC a fost redus cu 30% (0,25 pana la 0,18 evenimente/pacient/an de expunere).
5.2 Proprietati farmacocinetice
Informatii generale
Bromura de tiotropiu este un compus cuaternar de amoniu non-chiral, putin solubil in apa. Bromura de tiotropiu se administreaza pe cale inhalatorie sub forma de pulbere uscata. In general, in cazul administrarii pe cale inhalatorie, cea mai mare parte a dozei eliberate se depune in tractul gastro¬intestinal si, intr-o mai mica masura, in organul tinta-plamanul. Multe dintre datele de farmacocinetica descrise mai jos au fost obtinute la doze mai mari decat cele terapeutice.
Caracteristici generale ale substantei active dupa administrarea medicamentului
Absorb tie
Dupa inhalarea pulberii uscate de catre voluntari sanatosi, biodisponibilitatea absoluta, de 19,5% sugereaza faptul ca fractiunea care ajunge in plaman are biodisponibilitate mare. Datorita structurii chimice a compusului (compus cuaternar de amoniu) si, asa cum rezulta din experimentele in vitro, este de asteptat ca bromura de tiotropiu sa se absoarba slab din tractul gastro-intestinal (10-15%). Solutiile orale de bromura de tiotropiu au o biodisponibilitate absoluta de 2-3%. Concentratiile plasmatice maxime de bromura de tiotropiu au fost realizate la 5 minute dupa inhalare. Este de asteaptat ca alimentele sa nu influenteze absorbtia acestui compus cuaternar de amoniu.
Distributie
Medicamentul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 72% si prezinta un volum aparent de distributie de 32 l/kg. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice maxime ale bromurii de tiotropiu au fost de 17-19 pg/ml la pacientii cu BPCO, masurate la 5 minute dupa inhalarea unei doze de pulbere uscata de 18 micrograme si au scazut rapid, dupa un model multicompartimental. La starea de echilibru, concentratiile plasmatice minime au fost de 3-4 pg/ml. Nu se cunosc concentratiile locale in plaman, dar avand in vedere calea de administrare, se asteapta concentratii mult mai mari in plaman. Studiile efectuate la sobolan au aratat ca bromura de tiotropiu nu traverseaza bariera hematoencefalica intr-o proportie semnificativa.
Biotransformare
Bromura de tiotropiu se metabolizeaza in proportie mica. Acest lucru este dovedit de excretia prin urina in proportie de 74% sub forma de substanta nemetabolizata, dupa administrarea intravenoasa a unei doze la voluntari sanatosi tineri. Esterul bromura de tiotropiu este clivat neenzimatic, rezultand un alcool (alcoolul N-metilscopina) si un acid (acidul ditienilglicolic), compusi inactivi pe receptorii muscarinici. Studiile in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani si pe hepatocite umane sugereaza ca o parte din medicament (<20% din doza administrata intravenos) este metabolizata prin oxidare dependenta de citocromul P450 (CYP) si conjugare ulterioara cu glutation intr-o varietate de metaboliti de Faza II.
Studii in vitro efectuate pe microzomi hepatici umani demonstreaza: calea de metabolizare enzimatica poate fi intubate de inhibitorii CYP 2D6 (si 3A4), chinidina, ketoconazol si gestoden. Astfel, CYP 2D6 si 3A4 sunt implicate in calea metabolica care este responsabila pentru eliminarea unei parti mai mici din doza. Chiar in concentratii mai mari decat cele terapeutice, bromura de tiotropiu nu inhiba CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 sau 3A din microzomii hepatici umani.
Eliminare
Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al bromurii de tiotropiu este de 5-6 zile dupa inhalare. Dupa administrarea intravenoasa a unei doze la voluntari tineri sanatosi, clearance-ul total a fost de 880 ml/min, cu o variabilitate interindividuala de 22%. Bromura de tiotropiu administrata intravenos se excreta in special prin urina sub forma nemetabolizata (74%). Dupa inhalare de pulbere uscata, excretia urinara reprezinta 14% din doza, restul, sub forma de medicament neabsorbit din intestin, se elimina in principal prin materiile fecale. Clearance-ul renal al bromurii de tiotropiu depaseste clearance-ul creatininei, indicand secretia substantei active in urina. La pacienti cu BPCO, dupa inhalarea cronica o data pe zi, starea de echilibru farmacocinetic a fost atinsa dupa 2-3 saptamani, fara acumulari ulterioare.
Linearitate/non-linearitate
Bromura de tiotropiu a dovedit o farmacocinetica lineara la doze terapeutice, atat in cazul administrarii intravenoase cat si in cel al inhalarii de pulbere uscata.
Caracteristici la pacienti
Pacienti varstnici
Asa cum este de asteptat in cazul tuturor medicamentelor cu excretie predominant renala, varsta inaintata a fost asociata cu scaderea eliminarii renale de bromura de tiotropiu (de la 326 ml/min la pacienti cu BPCO < 58 de ani, la 163 ml/min la pacientii cu BPCO > 70 ani), ceea ce poate fi explicat prin scaderea functiei renale. Dupa inhalare, excretia bromurii de tiotropiu in urina a scazut de la 14% (voluntari tineri sanatosi) la aproximativ 7% (pacienti cu BPCO), totusi, concentratiile plasmatice nu s-au modificat semnificativ cu cresterea in varsta la pacientii cu BPCO, daca se compara cu variabilitatea inter-si intra-individuala (43% crestere in ASC0-4h dupa inhalare de pulbere uscata).
Pacienti cu insuficienta renala
Similar celorlalte medicamente care se excreta predominant renal, afectiunile renale au fost asociate cu concentratii plasmatice crescute si clearance renal redus al medicamentului, atat dupa perfuzie intravenoasa cat si dupa inhalare de pulbere uscata. Insuficienta renala usoara (ClCR 50-80 ml/min), care se observa adesea la pacientii varstnici, a determinat cresterea usoara a concentratiilor plasmatice de bromura de tiotropiu (39% crestere a ASC0-4h dupa administrare intravenoasa). La pacientii cu BPCO cu insuficienta renala moderata-severa (ClCR < 50 ml/min), administrarea intravenoasa de bromura de tiotropiu a determinat dublarea concentratiilor plasmatice (82% crestere a ASC0-4h), confirmata de concentratiile plasmatice dupa inhalarea de pulbere uscata.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Nu este de asteptat ca insuficienta hepatica sa aiba influenta relevanta asupra farmacocineticii bromurii de tiotropiu. Bromura de tiotropiu se excreta predominant pe cale renala (74% la voluntari tineri sanatosi) si prin clivaj simplu neenzimatic al esterilor, in substante inactive din punct de vedere farmacologic.
Copii
Vezi pct. 4.2.
Relatie(i) farmacocinetica/farmacodinamie
Nu exista o relatie directa intre proprietatile farmacocinetice si cele farmacodinamice.
5.3 Date preclinice de siguranta
Multe dintre efectele observate in studii farmacologice de siguranta, studii de toxicitate cu doze repetate si de toxicitate asupra functiei de reproducere pot fi explicate datorita proprietatilor anticolinergice ale bromurii de tiotropiu. In special la animale, s-au observat reducerea consumului de hrana, inhibarea cresterii in greutate, uscaciunea gurii si a nasului, reducerea secretiei lacrimale si salivare, midriaza si cresterea frecventei cardiace. Alte efecte semnificative mentionate in cadrul studiilor de toxicitate cu doze repetate au fost: iritatie usoara la nivelul cailor respiratorii la sobolan si soarece, manifestata prin rinita si modificari epiteliale ale cavitatii nazale si laringelui si prostatita, impreuna cu depozite proteice si litiazice in vezica sobolanilor.
Efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltarii embrionare/fetale, nasterii sau dezvoltarii postnatale pot fi demonstrate numai la doze toxice materne. Bromura de tiotropiu nu a prezentat efecte teratogene la sobolan si iepure. Dupa o expunere locala sau sistemica de 5 ori mai mare decat expunerea terapeutica, s-au observat modificari respiratorii (iritatii) si urogenitale (prostatita) si toxicitate asupra functiei de reproducere. In cadrul studiilor, nu s-au evidentiat efecte genotoxice sau potential carcinogen, la om.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Lactoza monohidrat 200 M Lactoza monohidrat micronizata
Macrogol 3350
Dioxid de titan (E 171)
Oxid galben de fer (E 172)
Indigotina (E 132)
Cerneala neagra de inscriptionare
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
2 ani
Dupa prima deschidere a blisterului: 9 zile
Se arunca dispozitivul HandiHaler dupa 12 luni de la prima utilizare.
6.4 Precautii speciale pentru pastrare
A nu se pastra la temperaturi peste 25°C. A nu se congela.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al a cate 10 capsule cu pulbere de inhalat
Cutie cu 6 blistere din Al/PVC-Al a cate 10 capsule cu pulbere de inhalat
Cutie cu 9 blistere din Al/PVC-Al a cate 10 capsule cu pulbere de inhalat
Cutie cu un blister din Al/PVC-Al a 10 capsule cu pulbere de inhalat si dispozitiv HandiHaler
Cutie cu 3 blistere din Al/PVC-Al a cate 10 capsule cu pulbere de inhalat si dispozitiv HandiHaler
5 cutii a cate 3 blistere din Al/PVC-Al a 10 capsule cu pulbere de inhalat si dispozitiv HandiHaler
5 cutii a cate 6 blistere din Al/PVC-Al a 10 capsule cu pulbere de inhalat
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor si alte instructiuni de manipulare
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Boehringer Ingelheim International GmbH Binge Strasse 173, D – 55216 Ingelheim am Rhein, Germania
