Indicatii: Taxol este indicat in tratamentul primar (de linia intai) al cancerului ovarian la pacientii in stadiu avansat sau cu boala reziduala (> 1 cm) dupa laparotomie initiala, in combinatie cu cisplatin. De asemenea, Taxol este indicat in tratamentul cancerului metastatic de ovar si san, dupa esecul terapiei standard.
Descriere: Taxol contine paclitaxel ca principiu activ. Taxol este disponibil in flacoane ce contin o doza unica de 30 mg (5 ml) sub forma unei solutii neapoase, vascoase (incolora sau usor galbuie) care trebuie diluata inaintea perfuzarii i.v. cu un lichid de uz parenteral adecvat.
Fiecare 1 ml de solutie sterila apirogena contine 6 mg paclitaxel, 527 mg Cremophor EL (ulei de ricin polioxietilat) si 49,7% (v/v) alcool absolut.
Mecanism de actiune: Paclitaxel este un nou agent chimioterapic care promoveaza asamblarea microtubulilor din dimerii de tubulina si stabilizeaza microtubulii prin prevenirea depolimerizarii. Aceasta stabilizare determina inhibarea reorganizarii dinamice normale a retelei de microtubuli, care este esentiala pentru functiile celulare vitale in interfaza si mitoza. In plus paclitaxelul induce formarea de “siruri” sau “manunchiuri” anormale de microtubuli pe tot parcursul ciclului celular si multipli asteri de microtubuli in cursul mitozei.
Farmacocinetica: Dupa administrarea i.v. de Taxol, concentratiile plasmatice ale paclitaxelului scad dupa o curba bifazica. Dupa administrarea a 175 mg/m2 in perfuzie de 3 ore, timpul mediu de injumatatire este de 9,9 ore si valoarea medie a clearance-ului total este de 12,4 l/h/m2. Nu s-a observat acumularea de paclitaxel in decursul multiplelor cicluri de tratament. In medie 89% din medicament este legat de proteinele serice; prezenta cimetidinei, ranitidinei, dexametazonei sau difenhidraminei nu afecteaza aceasta legare. Distributia in organism a paclitaxelului nu a fost pe deplin elucidata la om. Valorile medii cumulative ale excretiei de medicament in forma nemodificata variaza intre 1,9-12,7% din doza administrata, indicand o epurare extrarenala semnificativa. Principalii metaboliti s-au dovedit a fi cei hidroxilati, izolati din secretia biliara. Metabolizarea hepatica si excretia biliara par sa reprezinte principalul mecanism de epurare al paclitaxelului. Clearance-ul paclitaxelului nu este afectat de tratamentul anterior cu cimetidina.
Posologie si mod de administrare: Doze. Inaintea administrarii de Taxol, pentru a preveni reactiile grave de hipersensibilitate, tuturor pacientilor li se administreaza premedicatie. Aceasta trebuie sa constea din: dexametazona 20 mg oral (sau echivalentul) cu aproximativ 12 si 6 ore inainte de Taxol, difenhidramina 50 mg i.v. cu 30-60 min inainte de Taxol si cimetidina (300 mg) sau ranitidina (50 mg) i.v. cu 30-60 min inainte de Taxol. Doza recomandata de Taxol este 175 mg/m2 administrata in perfuzie i.v. in decurs de 3 ore, la intervale de 3 saptamani. Taxol nu trebuie readministrat pana cand valoarea neutrofilelor nu este cel putin 1500/mm3 si valoarea trombocitelor cel putin 100000/mm3. Pacientii cu neutropenie severa (sub 500/mm3) sau neuropatie periferica severa trebuie sa primeasca doze reduse cu 20% pentru ciclurile urmatoare.
Precautii la administrare: Taxol este un antineoplazic citotoxic, si, ca si alte medicamente din aceasta clasa necesita precautii speciale de manipulare. Se recomanda utilizarea manusilor. Daca solutia de Taxol intra in contact cu pielea, aceasta se va spala imediat si temeinic cu sapun si apa. In cazul contactului cu mucoasele, acestea vor fi clatite bine cu apa. Trusele de perfuzie din PVC (policlorura de vinil) sau alte materiale (de exemplu pungile de solutie perfuzabila) pot elibera DEHP di-(2-etilhexil) ftalat in contact cu Taxol. Pentru a reduce expunerea pacientilor la DEHP, solutia diluata de Taxol va fi de preferinta pastrata in sticle sau pungi de plastic (polipropilena, poliolefina) si administrata prin seturi de polietilena. Preparare pentru administrarea i.v.: Taxol trebuie diluat inainte de a fi perfuzat. Se pot utiliza urmatorii diluenti: NaCl 0,9% pentru perfuzii; Glucoza 5% pentru perfuzii; Glucoza 5% si NaCl 0,9% pentru perfuzii; Glucoza 5% in solutie Ringer pentru perfuzii. Concentratia finala trebuie sa fie de 0,3 pana la 1,2 mg/ml. Din punct de vedere fizic si chimic, aceste solutii sunt stabile pana la 72 ore la temperatura camerei (aprox. 25 grade Celsius) si la lumina obisnuita. Datorita agentului diluant, dupa preparare solutia poate aparea usor opalescenta. Solutia de Taxol trebuie administrata printr-un filtru inclus in linia de perfuzie, filtru care va avea o membrana microporoasa de maximum 0,22 microni. Nu s-au semnalat modificari ale activitatii medicamentului prin utilizarea acestui tip de filtru.
Contraindicatii: Taxol este contraindicat pacientilor cu antecedente de reactii de hipersensibilitate la Taxol sau la alte medicamente conditionate in Cremophor EL (ulei de ricin polioxietilat). Taxol nu va fi folosit la pacientii cu neutropenie bazala sub 1500/mm3.
Precautii/avertizari: Taxol trebuie administrat sub supravegherea unui medic experimentat in utilizarea agentilor chimioterapici. Controlul adecvat al complicatiilor este posibil doar acolo unde facilitatile de diagnostic si tratament sunt disponibile. Hipersensibilitatea: Pentru a preveni reactiile grave de hipersensibilitate, pacientii trebuie pretratati cu corticosteroizi, antihistaminice si antagonisti H2 inaintea administrarii de Taxol (vezi “Posologie” si “Mod de administrare”). Reactiile usoare de hipersensibilitate (de exemplu flushing, rash etc.) nu necesita intreruperea tratamentului. Reactiile grave (anafilactoide) de hipersensibilitate caracterizate prin dispnee, flushing, dureri toracice si tahicardie pot surveni la 2% dintre pacientii care primesc Taxol. Daca survine o astfel de reactie, se va intrerupe imediat si definitiv administrarea de Taxol. Mielodepresia (neutropenia in special) este principala toxicitate limitanta a dozei. Trebuie efectuate examene hematologice frecvente in timpul tratamentului cu Taxol. Taxol nu trebuie administrat pacientilor cu neutropenie initiala sub 1500/mm3. In cazuri de neutropenie severa (sub 500/mm3) in cursul unei cure cu Taxol, este recomandata o scadere cu 20% a dozelor administrate la ciclurile urmatoare. Cardiovasculare: Au fost raportate (rar) tulburari de conducere severe in cursul terapiei cu Taxol. Daca apar, acestea trebuie tratate corespunzator. In timpul curelor urmatoare de Taxol, trebuie instituita monitorizarea EKG continua, monitorizare care nu este necesara de rutina la ceilalti pacienti. S-au observat hipotensiune si bradicardie in cursul administrarii de Taxol, fara a necesita insa tratament in general. Se recomanda monitorizarea frecventa a functiilor vitale, in special in timpul primei ore a perfuziei de Taxol. Sistem nervos: Cu toate ca neuropatia periferica survine frecvent, simptomatologia severa nu este obisnuita. Daca apar astfel de simptome severe, se recomanda reducerea cu 20% a dozelor de Taxol la ciclurile urmatoare.
Sarcina si alaptare: Taxol poate dauna produsului de conceptie daca este administrat la gravide. S-a demonstrat ca Taxol este embriotoxic si fetotoxic la iepuri si scade fertilitatea la sobolani. Nu exista studii la femeile gravide. Femeile in perioada fertila trebuie sfatuite sa evite sarcina in timpul tratamentului cu Taxol. Daca Taxol este administrat in timpul sarcinii sau daca pacienta ramane insarcinata in timpul tratamentului, ea trebuie informata despre riscul potential. Nu se stie daca Taxol este excretat in laptele matern. In timpul tratamentului cu Taxol trebuie intrerupta alaptarea.
Reactii adverse: Urmatoarele informatii referitoare la siguranta in administrare a Taxol se bazeaza pe experienta a 181 paciente cu cancer ovarian (62) sau de san (119) tratate in studii clinice cu Taxol la doze de 175 mg/m2/cura in perfuzie de 3 ore. Mielodepresia si neuropatia periferica au fost principalele efecte adverse asociate cu Taxol. Neutropenia a fost in general rapid reversibila si nu s-a agravat la expunere cumulativa. Frecventa simptomelor neurologice a crescut in urma expunerii repetate. Hematologice: Neutropenia severa (sub 500/mm3) a survenit la 27% dintre pacienti. Neutropenia nu a fost mai frecventa sau mai severa la pacientii supusi anterior radioterapiei. Episoadele infectioase au fost raportate la 18% dintre pacienti si 5% din cure; nu s-au descris accidente fatale (totusi, in ansamblul experientei studiilor clinice cu Taxol in cancerul de san si ovar 812 pacienti, doze de 135-300 mg/m2 au fost raportate 5 0,6% episoade de neutropenie severa urmate de deces. Trombocitopenie sub 100000/mm3 si respectiv sub 50000/mm3 a survenit la 6%, respectiv 1% dintre pacienti. Episoade hemoragice au survenit la 9% dintre pacienti, dar nu au necesitat transfuzii de masa plachetara. Anemia a survenit la 62% din pacienti si a fost severa (Hb sub 8 g/dl) la 6%. Incidenta si severitatea anemiei au depins de nivelul hemoglobinei dinaintea tratamentului. Reactii de hipersensibilitate: Majoritatea acestor reactii au fost de semnificatie minora; cele mai comune manifestari au fost flushing, rash si hipotensiune. Reactiile severe (dispnee, flushing, dureri toracice si tahicardie) au survenit la 1% dintre pacienti (in ciuda premedicatiei). Majoritatea acestor reactii au survenit in timpul primelor cure de tratament si in prima ora de perfuzie. Cardiovasculare: Hipotensiunea si bradicardia au fost observate la 24%, respectiv 4%, dintre pacienti; majoritatea episoadelor au fost asimptomatice si nu au necesitat tratament. Au survenit 3 episoade de tulburari cardiovasculare severe, posibil in legatura cu Taxol, incluzand hipertensiune, tromboza venoasa si tahicardie; nu a fost necesara intreruperea tratamentului. A mai fost raportata, rareori, hipotensiune ortostatica. Modificari ale EKG: Modificarile EKG au fost inregistrate la 13% dintre pacienti. In majoritatea cazurilor, nu s-a putut pune in evidenta o legatura clara intre administrarea de Taxol si modificarile EKG. Neurologice: Neuropatia periferica a fost observata la 64% dintre pacienti; la 4% a survenit o simptomatologie neurologica severa. Simptomele pot aparea dupa prima cura de tratament si frecventa lor poate creste cu expunerea la Taxol. Simptomele senzitive s-au redus sau au disparut de obicei la cateva luni dupa intreruperea Taxol (neuropatiile preexistente, consecinta a tratamentelor anterioare nu sunt o contraindicatie pentru Taxol). Alte manifestari neurologice rar raportate: crize epileptice, encefalopatie, neuropatie vegetativa si motorie care au dus la scaderea fortei de contractie segmentare. Functia hepatica: La pacientii cu functie hepatica initiala normala, 4% au prezentat o crestere a bilirubinei, 18% cresterea fosfatazei alcaline si 18% au avut GOT (ASAT) crescuta. Artralgia/mialgia a survenit la 54% dintre pacienti, simptome severe putand fi observate la 12%. Simptomatologia a fost trecatoare, moderata si s-a remis in cateva zile. Altele: Alopecia a fost observata la aproape toti pacientii. S-au descris modificari moderate, trecatoare ale unghiilor si pielii. Efecte secundare gastrointestinale: greturi/varsaturi, diaree si mucozite au survenit la 44%, 25%, respectiv 20% dintre pacienti. Ele au fost de obicei usoare pana la medii. Au mai fost raportate rar: ileus paralitic, obstructie intestinala, perforatii si colita ischemica. Reactii la nivelul punctiei venoase: Pot surveni flebite; extravazarea poate duce la edem, durere, eritem si induratie si ocazional pot surveni celulita si decolorarea pielii.
Interactiuni: Intr-un studiu cu Taxol si cisplatin administrate secvential, mielodepresia a fost mai profunda atunci cand Taxol a fost administrat dupa cisplatin. Datele farmacocinetice au demonstrat o reducere a clearance-ului paclitaxelului de aproximativ 33% cand Taxol a fost administrat dupa cisplatin.
Supradozare: Nu se cunoaste un antidot pentru cazul supradozarii de Taxol. Complicatiile posibile ale supradozarii pot fi: depresia medulara, neurotoxicitatea periferica si mucozita.
Conditii de pastrare: Flacoanele nedeschise trebuie pastrate in ambalajul original la temperatura camerei (15-30 grade Celsius) si protejate de lumina. Daca flacoanele nedeschise sunt refrigerate, se poate forma un precipitat care se redizolva cu sau fara agitare la temperatura camerei. Calitatea produsului nu este astfel afectata. Daca solutia ramane opalescenta sau daca se observa un precipitat insolubil nu se recomanda administrarea flaconului. Inghetarea nu afecteaza calitatea produsului. Solutia diluata nu trebuie refrigerata.
Forma de prezentare: Flacoane cu doza unica de 30 mg/ml in ambalaj individual. Flacoane cu doza unica de 30 mg/ml in pachete continand cate 10 ambalaje individuale.
Producator: Bristol-Myers Squibb
