Indicatii: Hipertensiune arteriala. Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale. Insuficienta cardiaca cronica (ICC)
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Fiecare comprimat contine nebivolol 5 mg, echivalent cu clorhidrat de nebivolol 5,45 mg . Excipient: lactoza monohidrat 85,96 mg per comprimat
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimat.
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare alba, prevazute pe o fata cu 2 linii perpendiculare, cu diametrul de aproximativ 9 mm.
Comprimatul poate fi divizat in patru parti egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipertensiune arteriala Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.
Insuficienta cardiaca cronica (ICC)
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile usoare si moderate, in plus fata de terapiile standard, la pacientii cu varsta de 70 ani sau peste.
4.2 Doze si mod de administrare
Mod de administrare
Comprimatul ori parti ale acestuia trebuie inghitite cu o cantitate suficienta de lichid (de exemplu, un pahar cu apa). Comprimatul poate fi luat cu sau fara alimente.
Hipertensiune arteriala
Adulti
Doza recomandata este de un comprimat (5 mg) zilnic, preferabil la aceeasi ora. Efectul de reducere a presiunii arteriale se instaleaza dupa 1-2 saptamani de tratament. Uneori, efectul optim se atinge numai dupa 4 saptamani.
Asocierea cu alte antihipertensive
Beta-blocantele pot fi folosite in monoterapie sau concomitent cu alte medicamente antihipertensive. Pana in prezent, s-a observat un efect suplimentar antihipertensiv numai la administrarea concomitenta a X-Pressol 5 mg cu hidroclorotiazida 12,5-25 mg.
Pacienti cu insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala, doza recomandata pentru inceperea tratamentului este de 2,5 mg, zilnic. Daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta la 5 mg.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Datele privind pacientii cu insuficienta hepatica ori disfunctii hepatice sunt limitate. De aceea, tratamentul acestor pacienti cu X-Pressol este contraindicat.
Varstnici
La pacientii cu varsta peste 65 ani, doza recomandata pentru inceperea tratamentului este de 2,5 mg, zilnic. Daca este necesar, doza zilnica poate fi crescuta la 5 mg. Totusi, luind in considerare experienta limitata privind utilizarea la pacientii cu varsta peste 75 ani, se recomanda precautie la administrarea tratamentului si monitorizarea atenta a pacientilor.
Copii adolescenti
Nebivolol nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.
Insuficienta cardiaca cronica (ICC)
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile trebuie inceput cu o ajustare progresiva a dozei, pana cand este atinsa doza de intretinere optima individuala.
Pacientii trebuie sa fie diagnosticati cu insuficienta cardiaca cronica stabila, fara insuficienta acuta in ultimele sase saptamani. Se recomanda ca medicul curant sa aiba experienta in tratarea insuficientei cardiace cronice.
Pentru pacientii tratati cu medicamente pentru afectiuni cardiovasculare, incluzand diuretice si/sau digoxina si/sau inhibitori ai ACE si/sau antagonisti de angiotensina II, dozarea acestor medicamente trebuie stabilizata in timpul ultimelor doua saptamani anterioare initierii tratamentului cu X-Pressol.
Cresterea initiala treptata a dozei trebuie realizata conform etapelor urmatoare, la intervale de 1-2 saptamani, in functie de tolerabilitatea pacientului: 1,25 mg nebivolol, doza ce va fi crescuta la 2,5 mg nebivolol o data pe zi, apoi la 5 mg o data pe zi si apoi la 10 mg o data pe zi. Doza maxima recomandata este de 10 mg nebivolol, administrata o data pe zi.
Initierea terapiei si fiecare crestere a dozei trebuie realizate sub supravegherea unui medic cu experienta, cel putin pe parcursul urmatoarelor 2 ore, pentru a se asigura ca starea clinica a pacientului ramane stabila (in special in ceea ce priveste tensiunea arteriala, frecventa cardiaca, tulburarile de conducere, semnele agravarii insuficientei cardiace).
Aparitia evenimentelor adverse poate impiedica administrarea dozei maxime recomandate la toti pacientii tratati. Daca este necesar, doza la care s-a ajuns poate fi, de asemenea, redusa gradat, si readministrata in mod adecvat.
In timpul perioadei de crestere gradata a dozei, in caz de agravare a insuficientei cardiace sau de intoleranta la medicament, se recomanda, la inceput, reducerea dozei de nebivolol sau intreruperea imediata a tratamentului cu acest medicament, daca este necesar (in caz de hipotensiune arteriala severa, agravare a insuficientei cardiace cu edem pulmonar acut, soc cardiogen, bradicardie simptomatica sau bloc AV).
Tratamentul insuficientei cardiace cronice stabile cu nebivolol este, in general, un tratament de lunga durata.
Nu este recomandata intreruperea brusca a tratamentului cu nebivolol, deoarece acest lucru poate genera agravarea temporara a insuficientei cardiace. Daca intreruperea tratamentului este necesara, doza trebuie redusa gradat, prin reducerea la jumatate a dozei, saptamanal.
Pacienti cu insuficienta renala
Nu este necesara ajustarea dozei in cazul pacientilor cu insuficienta renala usoara pana la moderata, deoarece cresterea treptata a dozei pana la doza maxima tolerata se ajusteaza individual. Nu exista experienta privind utilizarea la pacientii cu insuficienta renala severa (creatinina serica >250 Limol/l). Prin urmare, nu este recomandata administrarea nebivololului la acesti pacienti.
Pacienti cu insuficienta hepatica
Datele privind administrarea la pacientii cu insuficienta hepatica sunt limitate. De aceea, tratamentul acestor pacienti cu X-Pressol este contraindicat.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozei, deoarece cresterea treptata a dozei pana la doza maxima tolerata se ajusteaza individual.
Copii adolescenti
Nebivolol nu este recomandat pentru administrare la copii si adolescenti cu varsta sub 18 ani, datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.
4.3 Contraindicatii
– Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti.
– Insuficienta hepatica sau disfunctie hepatica.
– Insuficienta cardiaca acuta, soc cardiogen sau episoade de insuficienta cardiaca decompensata care necesita terapie inotrop pozitiva i.v.
– Boala nodului sinusal, incluzand blocul sino-atrial.
– Bloc atrio-ventricular de gradul II si III (fara stimulator cardiac).
– Astm bronsic sever sau boala pulmonara obstructiva cronica severa.
– Feocromocitom netratat.
– Acidoza metabolica.
– Bradicardie (frecventa cardiaca < 60 bpm, inaintea imperii terapiei).
– Hipotensiune arteriala (tensiune arteriala sistolica < 90 mmHg).
– Tulburari severe ale circulatiei periferice.
– Asocierea cu floctafenina si sultoprida (vezi, de asemenea, pct. 4.5)
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Urmatoarele atentionari si precautii speciale sunt valabile pentru antagonistii beta-adrenergici, in general.
Anestezie
Continuarea antagonizarii beta-adrenergice reduce riscul de aritmii in timpul inductiei si intubatiei. Daca inhibarea beta-adrenergica este intrerupta in scopul pregatirii pentru interventia chirurgicala, antagonistul beta-adrenergic trebuie intrerupt cu cel putin 24 ore inainte.
Se recomanda precautii privind anumite anestezice care provoaca deprimare miocardica, cum sunt ciclopropanul, eterul sau tricloretilena. Pacientul poate fi protejat impotriva reactiilor vagale prin administrare intravenoasa de atropina.
Afectiuni cardiovasculare
In general, antagonisti beta-adrenergici nu trebuie administrati pacientilor cu insuficienta cardiaca congestiva (ICC) netratata, decat dupa stabilizarea starii clinice a acestora.
La pacientii cu boli cardiace coronariene, tratamentul cu antagonisti beta-adrenergici trebuie intrerupt gradat, adica pe parcursul a 1-2 saptamani. Daca este necesar, trebuie initiata concomitent terapia de inlocuire, pentru a preveni exacerbarea anginei pectorale.
Antagonistii beta-adrenergici pot induce bradicardie: daca frecventa pulsului scade sub 50-55 bpm in repaus si/sau pacientul are simptome sugestive pentru bradicardie, dozajul trebuie redus.
Antagonistii beta-adrenergici trebuie administrati cu precautie:
La pacientii cu tulburari ale circulatiei periferice (boala sau sindromul Raynaud, claudicatie intermitenta), deoarece poate sa apara agravarea acestor tulburari;
La pacientii cu bloc atrio-ventricular de gradul I, din cauza efectului negativ al beta-blocantelor asupra timpului de conducere; (scaderea vitezei de conducere atrio-ventriculare)
La pacientii cu angina Prinzmetal, datorita predominantei vasoconstrictiei coronariene mediate prin receptorii alfa: antagonistii beta-adrenergici pot creste numarul si durata atacurilor de angina.
In general, nu este recomandata asocierea nebivololului cu blocante ale canalelor de calciu de tipul verapamilului si diltiazemului, cu medicamente antiaritmice din clasa I si cu medicamente antihipertensive ce actioneaza la nivel central. Pentru detalii, va rugam consultati pct 4.5.
Afectiuni metabolice/endocrine
La pacientii cu diabet zaharat, nebivololul nu afecteaza glicemia. Totusi, trebuie luate precautii in tratamentul pacientilor cu diabet zaharat, deoarece nebivololul poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (tahicardie, palpitatii).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele de tahicardie la pacientii cu hipertiroidism. Intreruperea brusca a tratamentului poate amplifica simptomele.
Afectiuni respiratorii
La pacientii cu boli pulmonare obstructive cronice, antagonistii beta-adrenergici trebuie administrati cu precautie, deoarece pot agrava constrictia cailor respiratorii.
Alte precautii
Pacientii cu antecedente de psoriasis trebuie sa utilizeze antagonisti beta-adrenergici numai dupa o evaluare atenta.
Antagonistii beta-adrenergici pot creste sensibilitatea la alergeni si severitatea reactiilor anafilactice. Beta-blocantele pot cauza reducerea lacrimarii.
Initierea tratamentului insuficientei cardiace cronice cu nebivolol necesita monitorizare regulata. Pentru doze si modul de administrare, va rugam sa consultati pct. 4.2. Tratamentul nu trebuie intrerupt brusc, cu exceptia cazului cand exista o indicatie clara. Pentru informatii suplimentare, va rugam consultati pct. 4.2.
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intoleranta la galactoza, deficit de lactaza (Lapp) sau sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Interactiuni farmacodinamice
Sunt contraindicate urmatoarele asocieri:
Floctafenina (AINS): beta-blocantele pot impiedica reactiile cardiovasculare compensatorii, asociate cu hipotensiune arteriala sau soc, ce pot fi induse de floctafenina.
Sultoprida (antipsihotic): nebivolol nu trebuie administrat concomitent cu sultoprida, deorece exista risc crescut de aritmie ventriculara.
Asocieri nerecomandate:
Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidina, hidrochinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida, lidocaina, mexiletina, propafenona): pot potenta efectul asupra timpului de conducere atrio-ventriculara si pot creste efectul inotrop negativ (vezi pct. 4.4).
Blocantele canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influenta negativa asupra contractilitatii si conducerii atrio-ventriculare. Administrarea intravenoasa a verapamilului la pacientii tratati cu beta-blocante poate determina hipotensiune arteriala marcata si bloc atrio-ventricular (vezi pct. 4.4).
Antihipertensive ce actioneaza la nivel central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina): administrarea concomitenta a medicamentelor antihipertensive ce actioneaza la nivel central poate agrava insuficienta cardiaca prin reducerea tonusului simpatic central (scaderea frecventei cardiace, a debitului cardiac, vasodilatatie) (vezi pct. 4.4). Intreruperea brusca, in special daca se produce inaintea intreruperii tratamentului cu beta-blocante, poate determina cresterea riscului de “hipertensiune arteriala de rebound”.
Asocieri care trebuie folosite cu precautie:
Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodarona): pot potenta efectul asupra conducerii atrio-ventriculare.
Anestezice volatile halogenate: administrarea concomitenta a antagonistilor beta-adrenergici si a anestezicelor poate atenua tahicardia reflexa si creste risculde hipotensiune arteriala (vezi pct. 4.4). Ca regula generala, trebuie evitata intreruperea brusca a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie informat atunci cand pacientul este tratat cu X-Pressol.
Insulina si medicamente antidiabetice orale: degi nebivololul nu influenteaza glicemia, utilizarea concomitenta poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitatii, tahicardie).
Baclofen (antispastic), amifostina (adjuvant antineoplazic): administrarea concomitenta cu antihipertensive poate contribui si mai mult la scaderea tensiunii arteriale. Prin urmare, doza medicamentului antihipertensiv trebuie ajustata in mod corespunzator.
Meflochina (medicament antimalaric): teoretic, administrarea concomitenta cu medicamente blocante beta-adrenergice ar putea contribui la prelungirea intervalului QTc.
Asocieri ce trebuie luate in considerare:
Glicozide digitalice: administrarea concomitenta poate creste timpul de conducere atrio-ventriculara. Studiile clinice cu nebivolol nu au indicat nicio dovada clinica de interactiune. Nebivolol nu influenteaza cinetica digoxinei.
Blocantele canalelor de calciu de tipul dihidropiridinei (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nicardipina, nimodipina, nitrendipina): utilizarea concomitenta poate duce la cresterea riscului de hipotensiune arteriala si nu se poate exclude sporirea riscului deteriorarii ulterioare a functiei pompei ventriculare la pacientii cu insuficienta cardiaca
Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice si fenotiazine), nitrati organici, precum si alte medicamente antihipertensive: utilizarea concomitenta poate contribui la cresterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor (efect suplimentar).
Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS): nu influenteaza efectul de reducere a tensiunii arteriale indus de nebivolol. Va rugam sa luati in considerare ca se pot administra in siguranta dozele mici, zilnice, de acid acetilsalicilic folosit ca antiagregant plachetar (de exemplu, 50 sau 100 mg) concomitent cu X-Pressol.
Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitenta poate contribui la contracararea efectului antagonistilor beta-adrenergici. Medicamentele beta-adrenergice pot determina activitate alfa-adrenergica neantagonizata a medicamentelor simpatomimetice cu efecte atat alfa- adrenergice, cat si beta-adrenergice (risc de hipertensiune arteriala, bradicardie severa si bloc atrio-ventricular).
Interactiuni farmacocinetice
Deoarece metabolizarea nebivololului implica izoenzima CYP2D6, administrarea concomitenta cu medicamente care inhiba aceasta enzima, in special cu paroxetina, fluoxetina, tioridazina, chinidina, terbinafina, bupropiona, clorochina si levomepromazina, poate determina cresterea concentratiilor plasmatice de nebivolol, asociata cu risc crescut de bradicardie excesiva si evenimente adverse. Administrarea concomitenta cu cimetidina a crescut concentratiile plasmatice de nebivolol, fara modificarea efectului clinic. Administrarea concomitenta cu ranitidina nu a influentat farmacocinetica nebivololului. Cele doua tratamente pot fi prescrise impreuna, cu conditia ca X-Pressol sa fie administrat in timpul mesei, iar medicamentul antiacid sa fie administrat intre mese . Asocierea nebivololului cu nicardipina a provocat o usoara crestere a concentratiilor plasmatice ale ambelor medicamente, fara a modificarea efectului clinic. Administrarea concomitenta cu alcool etilic, furosemida sau hidroclorotiazida nu a influentat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu influenteaza farmacocinetica si farmacodinamica warfarinei.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Nebivololul are efecte farmaceutice care pot fi nocive asupra sarcinii si/sau asupra fatului/nou-nascutului. In general, blocantele receptorilor beta-adrenergici reduc circulatia placentara, fapt asociat cu retard de crestere, deces intrauterin, avort sau travaliu prematur. Pot sa apara reactii adverse (de exemplu, hipoglicemie sau bradicardie) la fat sau nou-nascut. Daca este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor beta-adrenergici, este preferabila administrarea blocantelor receptorilor adrenergici beta 1-selective.
Nebivololul nu trebuie administrat in timpul sarcinii, cu exceptia cazului in care este absolut necesar. Daca se considera ca este necesar tratamentul cu nebivolol, trebuie monitorizate fluxul sanguin utero-placentar si dezvoltarea fatului. In cazul in care se observa efecte nocive asupra sarcinii sau fatului, trebuie avut in vedere un tratament alternativ. Nou-nascutul trebuie monitorizat strict. In general, se asteapta simptome de hipoglicemie si bradicardie in primele 3 zile.
Alaptarea
Studiile la animale au demonstrat ca nebivololul se excreta in laptele matern. Nu se cunoaste daca acest medicament se excreta in laptele uman. Majoritatea beta-blocantelor, in special compusii lipofili cum sunt nebivololul si metabolitii sai activi, trec in laptele matern, chiar daca intr-o masura variabila. Prin urmare, nu se recomanda alaptarea in timpul tratamentului cu nebivolol.
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Studiile de farmacodinamie au demonstrat ca nebivololul nu influenteaza functiile psihomotorii. Unii pacienti pot avea reactii adverse. (vezi pct. 4.8), datorate, in principal, scaderii tensiunii arteriale, cum sunt ameteli sau lesin. In cazul in care apar aceste manifestari, se recomanda evitarea conducerii vehiculelor sau efectuarea altor activitati care necesita vigilenta. Aceste reactii apar, in cele mai multe situatii, dupa initierea tratamentului sau dupa cresterea dozei.
4.8 Reactii adverse
Reactiile adverse sunt enumerate separat pentru hipertensiune arteriala si pentru ICC, datorita diferentelor dintre bolile preexistente.
Hipertensiune arteriala
Urmatoarele reactii adverse au fost, de asemenea, raportate cu privire la unii antagonisti beta-adrenergici de tipul practololului: halucinatii, psihoze, confuzie, extremitati reci/cianotice, fenomenul Raynaud, ochi uscati si toxicitate oculo-mucocutanata.
Beta-blocantele pot determina reducerea lacrimarii.
Insuficienta cardiaca cronica
Datele privind reactiile adverse la pacientii cu ICC sunt disponibile in urma efectuarii unui studiu clinic placebo controlat, efectuat la un grup de 1067 pacienti tratati cu nebivolol si la un grup de 1061 pacienti carora li se administreaza placebo. In cadrul acestui studiu, un total de 449 pacienti tratati cu nebivolol (42,1%) au raportat reactii adverse, cel putin posibil legate de administrarea medicamentului, comparativ cu 334 pacienti carora li s-a administrat placebo (31,5%). Reactiile adverse raportate cel mai frecvent la pacientii tratati cu nebivolol au fost bradicardie si ameteala, ambele aparand la aproximativ 11% din pacienti. Frecventele corespunzatoare la pacientii carora li s-a administrat placebo au fost de aproximativ 2% si respectiv 7%.
S-au raportat urmatoarele valori privind incidenta reactiilor adverse (cel putin posibil legate de administrarea medicamentului) considerate relevante in mod specific in tratamentul insuficientei cardiace cronice:
– Agravarea insuficientei cardiace s-a produs la 5,8 % din pacientii tratati cu nebivolol fata de 5,2% din pacientii la care s-a administrat placebo.
– S-a raportat hipotensiune arteriala posturala la 2,1% din pacientii tratati cu nebivolol fata de 1,0% din pacientii la care s-a administrat placebo.
– S-a raportat intoleranta la medicament de catre 1,6% din pacientii tratati cu nebivolol fata de 0,8% din pacientii la care s-a administrat placebo.
– A aparut bloc atrio-ventricular de gradul intai la 1,4% din pacientii tratati cu nebivolol fata de 0,9% din pacientii la care s-a administrat placebo.
– S-au raportat edeme ale membrului inferior de catre 1,0% din pacientii tratati cu nebivolol fata de 0,2% din pacientii la care s-a administrat placebo.
4.9 Supradozaj
Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.
Simptome
Simptomele supradozajului cu beta-blocante sunt: bradicardie, hipotensiune arteriala, bronhospasm si insuficienta cardiaca acuta.
Tratament
In caz de supradozaj sau hipersensibilitate, pacientul trebuie tinut sub supraveghere atenta si tratat intr¬o unitate de terapie intensiva. Glicemia.trebuie monitorizata. Se poate preveni absorbtia oricarui medicament prezent inca in tractul gastro-intestinal prin lavaj gastric, prin administrarea carbunelui activat si a unui laxativ. Este posibil sa fie necesara respiratia artificiala. Bradicardia sau reactiile vagale excesive trebuie tratate prin administrarea de atropina sau metilatropina. Hipotensiunea arteriala si socul trebuie tratate cu plasma/ substituenti de plasma si, daca este necesar, cu catecolamine. Efectul beta-blocantelor poate fi contracarat prin administrarea intravenoasa lenta de clorhidrat de isoprenalina, incepand cu o doza de aproximativ 5 ug/minut sau dobutamina, incepand cu o doza de 2,5 ug/minut, pana la obtinerea efectului terapeutic necesar. In cazurile refractare, izoprenalina poate fi asociata cu dopamina. Daca nici aceasta masura nu produce efectul terapeutic dorit, se va lua in considerare administrarea intravenoasa de glucagon in doze de 50-100 ug/kg. Daca este necesar, injectarea trebuie repetata in decurs de o ora, dupa care va fi urmata – daca este nevoie -de o perfuzie intravenoasa de glucagon 70 ug/kg si ora. In cazuri extreme de bradicardie rezistenta la tratament, se poate insera un stimulator cardiac.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12
Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau d-nebivolol) si nebivolol RSSS (sau l-nebivolol). Nebivolol asociaza doua activitati farmacologice:
• Este un antagonist selectiv si competitiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit enatiomerului SRRR (d-enantiomer).
• Are proprietati vasodilatatoare usoare, datorita unei interactiuni cu calea L-argininei / oxidului nitric.
Administrarea de doze unice si repetate de nebivolol reduce frecventa cardiaca si tensiunea arteriala in stare de repaus si de efort, atat la pacientii normotensivi, cat si la pacientii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se mentine pe durata tratamentului cronic.
In doze terapeutice, nebivololul nu prezinta antagonism alfa-adrenergic.
In timpul tratamentului acut si cronic cu nebivolol, la pacientii hipertensivi scade rezistenta vasculara sistemica. In pofida reducerii frecventei cardiace, reducerea debitului cardiac in stare de repaus si de efort poate fi limitata datorita unei cresteri a volumului de contractie a cordului. Nu s-a stabilit in intregime relevanta clinica a acestor diferente hemodinamice comparativ cu alti antagonisti ai receptorilor beta 1.
La pacientii hipertensivi, nebivololul creste raspunsul vascular mediat prin NO (monoxid de azot) la acetilcolina (ACh), care este redus la pacientii cu disfunctii endoteliale.
In cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitate-morbiditate, placebo-controlat efectuat la 2128 pacienti >70 ani (varsta mediana 75,2 ani) cu insuficienta cardiaca cronica stabila, cu sau fara modificari ale fractiei de ejectie a ventriculului stang (FEVS: 36 ± 12,3%, cu urmatoarea distributie: FEVS mai mica de 35% la 56% din pacienti, FEVS intre 35% si 45% la 25% din pacienti si FEVS mai mare de 45% la 19% din pacienti) urmat in medie 20 luni, nebivololul, aflat in topul terapiei standard, a prelungit in mod semnificativ timpul de aparitie a deceselor sau spitalizarilor din motive cardiovasculare (criteriul principal final de evaluare pentru eficacitate), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absoluta: 4,2%). Aceasta reducere a riscului s-a dezvoltat dupa 6 luni de tratament si s-a mentinut pe toata durata tratamentului (durata mediana: 18 luni). Efectul nebivololului a fost independent de varsta, sexul sau fractia de ejectie a ventricului stang a persoanelor studiate. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate nu a atins semnificatie statistica in comparatie cu placebo (reducere absoluta: 2,3%).
S-a observat o scadere a incidentei mortii subite la pacientii tratati cu nebivolol (4,1% fata de 6,6%, reducere relativa de 38%).
Experimentele in vitro si in vivo la animale au demonstrat ca nebivolol nu are activitate simpatomimetica intrinseca.
Experimentele in vitro si in vivo la animale au demonstrat ca, la dozele farmacologice, nebivololul nu are actiune de stabilizare a membranei.
La voluntarii sanatosi, nebivololul nu are efecte semnificative asupra capacitatii maxime la efort sau rezistentei la efort.
5.2 Proprietati farmacocinetice
Nebivolol este un beta-blocant cardioselectiv lipofil fara actiune simpatomimetica intrinseca sau proprietati de stabilizare a membranei (l-enantiomer). De asemenea, are efect vasodilatator mediat de oxidul nitric (d-enantiomer).
Absorbtie
Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbiti rapid dupa administrarea orala. Absorbtia nebivololului nu este influentata de alimente; nebivolol poate fi administrat cu sau fara alimente.
Metabolizare
Nebivolol este metabolizat in proportie mare, partial in metaboliti hidroxi activi. Nebivolol este metabolizat prin hidroxilare aliciclica si aromatica, N-dezalchilare si glucuronoconjugare; in plus, se formeaza glucuronoconjugati ai metabolitilor hidroxi. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatica este supusa polimorfismului oxidativ genetic dependent de CYP2D6. Biodisponibilitatea orala a nebivololului este in medie de 12% la metabolizatori rapizi si practic completa la metabolizatorii lenti. La starea de echilibru si la acelasi nivel de dozaj, concentratia plasmatica maxima a nebivololului nemodificat este de 23 ori mai mare la metabolizatori lenti fata de metabolizatorii rapizi. Atunci cand se iau in considerare medicamentul nemodificat impreuna cu metaboliti activi, diferenta intre concentratiile plasmatice maxime variaza intre 1,3 si 1,4 ori. Din cauza variatiei vitezelor de metabolizare, doza de X-Pressol trebuie ajustata intotdeauna, in functie de cerintele individuale ale fiecarui pacient: metabolizatorii lenti pot avea nevoie, in consecinta, de doze mai mici.
Mai mult, doza trebuie ajustata la pacientii cu varsta peste 65 ani, la pacientii cu insuficienta renala si la pacientii cu insuficienta hepatica (vezi pct. 4.2).
La metabolizatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al enantiomerilor de nebivolol este, in medie, de 10 ore. La metabolizatorii lenti, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de 3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentratiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt usor mai mari decat ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii lenti, aceasta diferenta este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare al metabolitilor hidroxi ai ambilor enantiomeri este, in medie, 24 ore, fiind de aproximativ doua ori mai mare la metabolizatorii lenti.
La majoritatea subiectilor (metabolizatorii rapizi), concentratiile plasmatice la starea de echilibru se ating in 24 ore pentru nebivolol si in cateva zile pentru hidroxi-metaboliti. Concentratiile plasmatice sunt direct-proportionale cu dozele intre 1 si 30 mg. Farmacocinetica nebivololului nu este influentata de varsta.
Distributie
In plasma, ambii enantiomeri de nebivolol sunt legati, in principal, de albumina.
Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru SRRR-nebivolol si 97,9% pentru RSSS-
nebivolol.
Volumul de distributie este cuprins intre 10,1 si 39,4 l/kg. Excretie
Dupa o saptamana de la administrare, 38% din doza este excretata in urina si 48% in materiile fecale. Excretia urinara de nebivolol nemodificat este mai putin de 0,5% din doza.
5.3 Date preclinice de siguranta
Datele preclinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea genotoxicitatii si a potentialului carcinogen.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Lactoza monohidrat Crospovidona Tip A Poloxamer 188 Povidona K 30 Celuloza microcristalina Stearat de magneziu
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precautii speciale pentru pastrare A se pastra la temperaturi sub 30°C.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Comprimatele sunt ambalate in blistere din PVC-PE-PVDC/Al a cate 10 comprimate. Cutii cu 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 120 comprimate Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
LaborMed Pharma S.A.
Splaiul Independetei 319 E, sector 6, Bucuresti, Romania
